摘要】 1型纤溶酶原激活物抑制剂(plasminogen activator inhibitor-1,pai-1)是内源性纤溶酶原激活物(plasminogen activator,pa)主要的生理性抑制剂，并且为纤溶系统外激活途径的重要活性物质和体内最重要的纤溶活性调节剂，与人体多种疾病相关，并涉及许多心血管危险因素。
【关键词】 纤溶酶原激活物抑制物1；危险因素；心血管疾病
1 pai-1的结构与功能
pai-1是一种相对分子质量为50 kd的单链糖蛋白,成熟的蛋白由379个氨基酸残基构成, 等电点约4. 5～5. 5,内含23个氨基酸残基的信号肽,属于丝氨酸蛋白酶抑制剂家族, 人类pai-1基因定位于7号染色体q21. 3～q22上,片断大小约12. 3kb,包含9个外显子和8个内含子。其mrna有2. 4kb和3. 2kb两种,其反应部位在arg346-met347肽键处,称为“诱饵肽键”[4]。两种不同长度的mrna均含有全部的pai-1结构基因,也有完全相同的5′端非编码区,唯一的区别在于它们的3′端非编码区长度不同。 pai-1在体内有三种存在形态,即活性态、潜在活性态和底物态。体内pai-1大多以潜在活性态形式存在,正常人血浆中活性态pai-1仅占3%～5%。只有活性态的pai-1对组织型纤溶酶原激活物（t-pa）和尿激酶型纤溶酶原激活物(u-pa)起抑制作用,从而使活性纤溶酶生成减少,导致纤维蛋白降解减少,给血栓形成创造了有利条件。WWw.11665.Com有活性的pai-1是不稳定的,半衰期为30 min。 在人体内, pai-1的mrna存在于血管内皮、单核细胞、血小板、脂肪、胎盘、胎儿肝、成纤维细胞、肺等器官、组织和细胞中,在血管内皮、脂肪、肝脏和脾脏中含量最为丰富，而脑及心脏含量较低。 pai-1的主要生理功能为：(1)特异性抑制pa,调节纤溶活性,维持纤溶-凝血系统的平衡; (2)抑制pa对纤维蛋白的水解和细胞外基质作用,影响平滑肌细胞迁移、组织修复、胶原酶激活以及肿瘤生长转移; (3)影响血管损伤后的重塑过程。pai-1活性在冬季最高,夏季最低;清晨最高,在下午及晚上处于最低值,这可能是清晨纤溶活力下降易发生心肌梗塞的原因,与心脑血管事件发生率在清晨及冬季最高相符。
2 pai-1与心血管危险因素
目前已知心血管危险因素包括吸烟、高血压、高胆固醇血症及低密度脂蛋白血症、低水平高密度脂蛋白、糖尿病和老年。这些危险因素与心血管病之间存在着定量关系, 且被大规模、双盲对照的前瞻性流行病学调查所证实。而在2型糖尿病患者、代谢综合征以及具有病态肥胖、胰岛素抵抗、高血压、血脂异常等的心血管危险因素人群中已发现pai-1的水平升高[5，6]。 pai-1被认为与动脉粥样硬化的发病有关，是缺血性心脏病的预警器。早期通过对36～52岁的正常人的调查研究发现,被研究者pai-1水平与体内瘦素、体重指数(bmi)、脂肪分数、血浆甘油三酯水平以及γ-谷氨酰转肽酶显著相关。而吸烟和酗酒者的血浆pai-1水平也显著增加，当同时具备以上几个危险因素时，pai-1水平也会出现额外增加。研究显示体重正常、无吸烟饮酒习惯的调查者体内pai-1呈现低水平，而吸烟、超重/肥胖以及大量饮酒者体内pai-1水平极高。这些结果说明超重/肥胖和酗酒、吸烟等心血管危险因素与不良的生活方式都可以增加血浆pai-1的水平，并有导致缺血性心脏病的危险[7]。 以往研究证实，平均血管中层内膜厚度(imt)的增加往往与主要的心血管危险因素的数量相关，比如高血压、吸烟和高胆固醇血症。在分析考虑多种包括高脂血症和年龄等的潜在危险因素后，发现血浆pai-1水平增加伴随着imt的增加，这些结果说明人体内血浆pai-1水平的检测将对男性早期动脉粥样硬化的发现提供参考[8]。
患有高血压、高脂血症的肥胖患者，其体内增高的血浆pai-1水平将可能增加动脉粥样硬化和血栓形成的危险。 研究了568名排除了冠心病、脑血管病、末稍动脉血管疾病、充血性心力衰竭、瓣膜性心脏病、慢性肾衰竭、酗酒、病态肥胖症以及妊娠的患者后发现，高血压患者体内血浆的pai-1水平较无高血压患者显著升高[9]。 pai-1在一些诱因影响下，也可由异位脂肪库产生。在最近报道的诱因中，主要出现了炎症、氧化应激和昼夜节律蛋白。pai-1可能对肥胖发挥了一些作用：通过胰岛素信号系统的间接作用、影响脂肪细胞分化以及调节补充脂肪组织中的炎症细胞。 有报道称，高胰岛素、高血糖、高甘油三酯以及升高的游离脂肪酸可以引起pai-1合成增加[10]。此机制可能与内脏脂肪组织相关，因为该区域已发现具有高水平的胰岛素受体[11]。此外，pai-1合成的信号通路在正常脂肪细胞与发生胰岛素抵抗的脂肪细胞中也是不同的[12]，而这些差异支持了维持胰岛素敏感性的信号通路的异常将导致与肥胖、2型糖尿病相关的血管疾病发生的假说。糖耐量减低和2型糖尿病时,pai-1水平增高,而新近研究发现，在排除了原本体内pai-1基线高水平人群后，pai-1水平的进展将随时间延长逐渐与糖尿病相关[13]。一些动物实验也证实，在减少小鼠pai-1水平后，发现脂肪细胞基底部明显增厚而且胰岛素刺激的葡萄糖摄取能力也明显增强。这个结果说明当pai-1减少时,可通过改善脂肪组织对胰岛素的敏感性起到有益的作用[14]。
3 pai-1与临床用药
噻唑烷二酮药物是过氧化物酶体增殖剂激动受体活性配体，具有减少胰岛素抵抗、调节血脂异常、改善内皮功能的作用，并可能对动脉粥样硬化的发展起到保护性作用。但早先的研究对此类药物与pai-1之间的相互作用存在争议，关于pai-1表达升高和降低的报道均有出现。近期有研究通过细胞培养，并加药干预的方法，发现罗格列酮和吡格列酮可以抑制由肿瘤坏死因子诱导的pai-1mrna及其蛋白的表达，而激活的过氧化物酶体增殖剂激动受体与这种作用无直接关系。此研究结果将对我们应用降糖药物临床控制pai-1水平提供新的思路[15]。 血胆固醇增高常常与凝血活性的改变相关，高胆固醇血症时体内pai-1的活性和表达量增高。以往他汀类药物在抗血栓方面的研究已经很多，但对于其在体内高胆固醇状态下pai-1水平影响的研究则很少。辛伐他汀是一种新型的羟甲基戊二酰辅酶a（hmg-coa）还原酶抑制剂,研究表明其对内皮细胞可能有直接的保护作用。一些研究已经证实他汀类药物能对体内pai-1和组织因子（tf）水平发挥有益的作用[16]，并可显著降低2型糖尿病患者血浆的pa-1与tf水平[17]。而另有研究已经通过动物实验证实，高胆固醇饮食组的动物体内pai-1mrna水平及活性相比正常饮食组的动物显著增高，而经辛伐他汀干预四周的实验组则pai-1mrna水平及活性显著降低。研究提示高胆固醇血症时，辛伐他汀对pai-1的抑制作用将对循环系统和对抗肾小球的血栓形成起到保护作用[18]。 除此之外，血管紧张素转化酶抑制剂(acei)可以降低肥胖患者血浆pai-1水平，而血管紧张素ⅱ受体拮抗剂不引起pai-1水平的降低；抗氧化剂可以降低2型糖尿病患者的pai-1水平；有人认为大剂量维生素e可以降低pai-1水平，而维生素c治疗能提高反应性充血, 降低t-pa却不影响pai-1水平[19]。钙离子拮抗剂虽然能使收缩压和舒张压明显下降, 但pai-1 水平有增高倾向；地塞米松和氢化可的松也能引起pai-1合成增加。 综上所述,体内pai-1水平和活性的变化在各类心血管疾病的发生、发展过程中发挥着极其重要的作用,是一个重要的、独立的心血管疾病危险因素,如何降低pai-1水平和活性,是探索此类疾病预防和治疗有效手段的重要标志之一。随着对pai-1作用机制研究的深入,我们期待pai-1在更多心血管疾病中的作用能够尽快被揭示,这对相关性疾病的诊断、治疗、疗效观察及预防,具有重要的理论和现实意义。
【参考文献】
[1]mansfield mw, stickland mh, grant pj.environmental and genetic factors in relation to elevated circulating levels of plasminogen activator inhibitor-1 in caucasian patients with non|insulin-dependent diabetes mellitus[j].thromb haemost, 1995, 74 （3）：842-847.
[2]inuzuka s, ueno t, torimura t, et al.the significance of colocalization of plasminogen activator inhibitor-1 and vitornectin in hepatic fibrosis[j].scand j ganstrenterol, 1997, 32 （10）：1052-1060.
[3]nishiuma t, sisson th, subbotina n, et al.localization of plasminogen activator activity within normal and injured lungs by in situ zymography[j].am j respir cell mol biol, 2004, 31 （5）：552-558.
[4]brown nj, abbas a, byrne d, et al.comparative effects of estrogen and angiotensin|converting enzyme inhibition on plasminogen activator inhibitor-1 in healthy postmenopausal women[j].circulation, 2002, 105 （3）：304-309.
[5]hayden mr, tyagi sc, tyagi.intimal redox stress：accelerated atherosclerosis in metabolic syndrome and type 2 diabetes mellitus[j].atheroscleropathy cardiovasc diabetol, 2002, 1：3.
[6]juhan-vague i, alessi mc, vague p.increased plasma plasminogen activator inhibitor 1 levels.a possible link between insulin resistance and atherothrombosis[j].diabetologia, 1991, 34 （7）：457-462.
[7]sasaki a, kurisu a, ohno m， et al.overweight/obesity, smoking, and heavy alcohol consumption are important determinants of plasma pai-1 levels in healthy men[j].am j med sci,2001, 322 （1）：19-23.
[8]sakata t, mannami t, baba s, et al.potential of free|form tfpi and pai-1 to be useful markers of early atherosclerosis in a japanese general population (the suita study)：association with the intimal|medial thickness of carotid arteries[j].atherosclerosis, 2004, 176 （2）：355-360.
[9]jeng jr.plasma adiponectin, t94g gene polymorphism and pai-1 in patients with and without hypertension[j].cardiology,2007, 107 （1）：30-37.
[10]iwasaki h, okamoto r, kato s, et al.high glucose induces plasminogen activator inhibitor-1 expression through rho/rho|kinase-mediated nf-kappab activation in bovine aortic endothelial cells[j].atherosclerosis, 2008, 196 （1）：22-28.
[11]laviola l, perrini s, cignarelli a, et al.insulin signaling in human visceral and subcutaneous adipose tissue in vivo[j].diabetes, 2006, 55 （4）：952-961.
[12]pandey m, loskutoff dj, samad f.molecular mechanisms of tumor necrosis factor|alpha|mediated plasminogen activator inhibitor-1 expression in adipocytes[j].faseb j, 2005, 19（10）：1317-1319.
[13]festa a, williams k, tracy rp, et al.progression of plasminogen activator inhibitor-1 and fibrinogen levels in relation to incident type 2 diabetes[j].circulation, 2006, 113 （14）：1753-1759.
[14]liang x, kanjanabuch t, mao sl， et al.plasminogen activator inhibitor-1 modulates adipocyte differentiation[j].am j physiol endocrinol metab, 2006, 290 （1）：e103-e113.
[15]liu hb, hu ys, medcalf rl, et al.thiazolidinediones inhibit tnfalpha induction of pai-1 independent of ppargamma activation[j].biochem biophys res commun, 2005, 334 （1）：30.
[16]markle ra, han j, summers bd, et al.pitavastatin alters the expression of thrombotic and fibrinolytic proteins in human vascular cells[j].j cell biochem, 2003, 90 （1）：23-32.
[17]ludwig s, dharmalingam s, erickson|nesmith s, et al.impact of simvastatin on hemostatic and fibrinolytic regulators in type 2 diabetes mellitus[j].diabetes res clin pract, 2005, 70 （2）：110 118.
[18]wei j, ma c, wang x.simvastatin inhibits tissue factor and plasminogen activator inhibitor-1 expression of glomerular mesangial cells in hypercholesterolemic rabbits[j].biomed res,2006, 27 （4）：149-155.
[19]tousoulis d, antoniades c, tountas c, et al.vitamin c affects thrombosis/fibrinolysis system and reactive hyperemia in patients with type 2 diabetes and coronary artery disease[j].diabetes care, 2003, 26 （10）：2749-2753.
