作者：梁国成，吕洁，卢晓慧，周毅生
【摘要】 目的 筛选蒺藜总皂苷口腔崩解片的处方和制备工艺。方法 采用l9(34)正交试验法，以崩解时限为指标，以微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联乙烯吡咯烷酮、甘露醇等为辅料，筛选最佳处方和制备工艺。结果 优化后蒺藜总皂苷口腔崩解片崩解时间短，崩解时间为25 s左右，口感良好。结论 蒺藜总皂苷口腔崩解片达到设计要求，制法简便，崩解时间短，口感良好，服用方便。
【关键词】 蒺藜总皂苷;口腔崩解片;正交试验
abstract:objective to screen on the formulation and preparation process of orally disintegrating tablets of saponins from t. terrestris l. methods the l9(34)orthogonal was designed with disintegrating time as the assessment index, and mcc,lhpc, pvpp, mannitol et al were used in the formulation and preparation.results the optimum preparation showed a short disintegration time of about 25 seconds with a good taste.conclusion orally disintegrating tablets of saponins from t. terrestris l. were achieved, which had a very short disintegration time with a good taste and was easy to be prepared.
key words:tribulus terrestris l.; saponin; orally disintegrating tablet; orthogonal
口腔崩解片是国外20世纪90年代开发的一种新剂型，具有不需用水送服、无需咀嚼，在口腔内能迅速崩解或溶解等优点，对于吞咽困难和用药自主性差的儿童和老年患者是一种理想的口服给药剂型[1]。WwW.11665.CoM蒺藜为蒺藜科植物(zugophyllaceae)蒺藜(tribulus terrestris l.)的干燥成熟果实。 现代 研究证明，蒺藜中含有皂苷、黄酮、生物碱、多糖等多种化学成分，其中甾体皂苷类成分为主要有效成分。蒺藜的药理作用主要有对心血管系统的作用，强壮与抗衰老作用，激素样作用[2]。国内以蒺藜的提取物蒺藜总皂苷为原料制成的制剂——心脑舒通目前已投放市场，用于 治疗 心脑血管疾病，疗效较好。但目前以蒺藜总皂苷为原料的速释剂型尚未见报道，本文以崩解时限为指标，研究蒺藜总皂苷口腔崩解片的处方和制备工艺。
1 仪器与材料
gzx9240mbe数显鼓风干燥箱(上海博迅实业有限公司医疗设备厂);dhg9053a型电热恒温鼓风干燥箱(上海医用恒温设备厂);ay120 电子 天平称(日本岛津公司);钢丝筛网(上虞市五四仪器筛具厂);dp单冲压片机(上海天凡药机制造厂);78x2型片剂四用测定仪(上海黄海药检仪器厂)。
蒺藜总皂苷(自制，含总皂苷57%);微晶纤维素(mcc，浙江湖州展望化学药业有限公司);低取代羟丙基纤维素(lhpc，浙江湖州展望化学药业有限公司);交联聚乙烯吡咯烷酮(pvpp，上海昌为医药辅料技术有限公司);聚乙烯吡咯烷酮(pvpk30，上海伯奥生物技术科技有限公司);甘露醇(浙江湖州展望化学药业有限公司);硬脂酸镁(温州市化学用料厂);95%乙醇(分析纯，天津市富宁精细化工有限公司)。所用药用辅料质量均符合《 中国 药典》2005年版二部规定。
2 方法与结果
2.1 崩解剂的筛选
处方中对剂型的崩解时限影响主要为崩解剂，据 文献 报道[3]，mcc与lhpc联用效果较好，故一并进行考察。 参考 文献[4]，用脱脂棉蘸取少量硬脂酸镁涂抹冲模表面，分别以微晶纤维素(mcc)、低取代羟丙基纤维素(lhpc)、mcc∶pvpp(4∶1)、交联聚乙烯吡咯烷酮(pvpp)、羧甲基纤维素钠(cmcna)、交联羧甲基纤维素钠(ccna)，直接压制成260 mg的片剂，压片压力保持一致。
广东药学院学报 第26卷 第1期 梁国成,等.蒺藜总皂苷口腔崩解片的制备吸水膨胀性的具体测定方法为：培养皿(直径6.5 cm)中铺一层脱脂棉，用足量的水将其浸湿，并在整个实验过程中始终使其保持充分浸湿状态。用钢丝筛网自制一圆形小筐，筐内铺一层滤纸，然后放在脱脂棉上，待纸被充分润湿后称质量。片剂放入小筐中央，小筐放在脱脂棉上。经1、3、5、10、12 min后，取出小筐称质量，即可得片剂在一定时间间隔后的吸水量(g)。以吸水速度快、膨胀率大者为佳。根据实验结果，选用mcc、lhpc、pvpp作为崩解剂。
2.2 不同mcc与lhpc配比对片剂崩解时间的影响
根据“2.1”试验结果，采用mcc、lhpc、pvpp作为崩解剂，分别以不同比例，和10.5%的蒺藜总皂苷一起压制成片。处方(单片剂量，mg)：蒺藜总皂苷27.3，pvpp 18.2，mcc、lhpc，甘露醇150.8，硬脂酸镁1.3。固定处方其他辅料不变，仅改变mcc和lhpc两者比例，考察两者对片剂崩解时间的影响。
结果表明各处方间存在差异(见表1)，其中以4号试验结果较好，即mcc与lhpc的质量比为4∶1时崩解较好。
2.3 处方的筛选
采用湿法制粒技术进行压片，所用黏合剂对片剂崩解性能有较大影响。聚乙烯吡咯烷酮(pvpk30)易溶于水与乙醇，其乙醇溶液作为口腔崩解片湿法制粒的黏合剂，制得的片剂遇水易润湿，对片剂崩解的不利影响相对较小。故将pvp的乙醇溶液作黏合剂，以减少水分带入。选取mcc和lhpc(4∶1)混合物的用量(a)、pvpp的用量(b)、pvp的乙醇溶液浓度(c)、溶解pvp所用乙醇浓度(d)为考察因素,以l9(34)正交试验法进行优化，结果见表2-表4。表1 不同比例mcc和lhpc对崩解时间的影响表2 因素水平表表3 l9(34)正交实验结果 表4 方差分析表
由以上正交试验可知，影响因素主次为b>c>a，其中b影响显著，最佳组合为a2b1c2d3，即处方中mcc+lhpc为25%，pvpp为5%，pvp为4%的乙醇液，pvp以95%的乙醇液溶解。
2.4 润滑剂的选择
本制剂采用湿法制粒，为改善颗粒的流动性与填充性，需加入润滑剂。对比加与不加润滑剂，以及加入滑石粉、硬脂酸镁的不同量，经过试验比较，加入0.5%的硬脂酸镁的效果最好，故选用0.5%的硬脂酸镁作为剂型的润滑剂。
2.5 矫味剂的选择
口腔崩解片因在人体口腔中崩解，要求口感要好，无砂砾感，对口腔粘膜无刺激性，容易吞咽。因蒺藜总皂苷味苦，直接服用顺应性较差，故需添加适量的矫味剂，改善口感。水果香精气芳香，能够刺激钝化味蕾，有效的掩盖药物的不良味道。
口感测定方法：取不同比例的片剂，分别放入6名健康志愿者口腔中，实验前志愿者用清水漱口3次，通过甜味、清凉感、芳香味、苦味、砂砾感等味觉作为考察指标。分别比较加入水果香精0.2%、0.4%、0.6%、0.8%、1.0%、1.2%时的口感，确定最佳加入量，见表5。
表5 口感测试结果
table 5 results of the tastes
处方号ⅰⅱⅲⅳⅴⅵ水果香精/%0.20.40.60.81.01.2口感无甜味，无香精气味，无清凉感，味苦、无砂砾感无甜味，无香精气味，无清凉感，味苦、无砂砾感味微甜，微有香精气味，无清凉感，味苦、无砂砾感味微甜，微有香精味，微有清凉感，味微苦、无砂砾感味甜，有香精气味，有清凉感，无苦味、无砂砾感甜味，香精气味浓，清凉感，无味苦、无砂砾感
通过比较得知，香精比例增加，片剂气味有较大改善，6位志愿者均感处方ⅴ甜味、清凉感、果香气味适中，处方ⅵ香精味过浓烈，故选用处方ⅴ为佳，即采用1.0%比例的水果香精。
2.6 处方工艺验证及片剂制备方法
照上述优选的处方，称取主药及各辅料，分别过80目筛，先将主药与甘露醇按等量递增法混合均匀，再将mcc、lhpc、pvpp同法混匀，以4%的pvp乙醇液作黏合剂，湿法制粒，整粒后加入硬脂酸镁及水果香精，混匀，压片，所得片剂圆整光滑，色泽一致，平均片重260 mg，硬度30.5 n，崩解时间25 s。
2.7 溶出度
因目前尚无法定方法测定蒺藜总皂苷口腔崩解片的溶出度，故本文尝试建立本品的溶出度检查方法。
取本品，照溶出度测定法(《 中国 药典》2005年版二部附录xc第二法)[5]，以蒸馏水为溶剂，转速75 r·min-1，依法操作，经1、2、3、5、9、15、30、60 min时，各取溶液适量，滤过，续滤液作为供试品溶液;配制薯蓣皂苷元作对照溶液。精密量取上述两种溶液，依法显色后，照分光光度法(《中国药典》2005年版二部附录ⅳa)[5]，在457 nm的波长处分别测定吸光度，按二者吸光度的比值 计算 每片的溶出量，结果见图1。从图可知，本口腔崩解片在2 min时溶出已达80%以上，20 min时已经基本完全溶出。
2.8 残渣粒度测定
根据国家食品药品监督管理局药审中心要求，口腔崩解片必须对片剂崩解后的残渣进行粒度测定。收集3批片剂崩解后的残渣，采用《中国药典》2005年版附录ⅸe粒度和粒度分布测定法第二法(筛分法)[5]进行粒度测定。结果表明，3批片剂残渣均可通过100目筛，表明片剂崩解较为彻底。
2.9 口腔内崩解试验
健康志愿者6名，试验开始前15min停止饮水，每人每次口含本品1片，至完全崩解，记录崩解时间。每人试验6次，每次试验后以清水漱口3次，试验间隔为15 min以上。结果表明，口腔内崩解时间平均为23 s。
试验结果表明，体内外崩解时限有良好的相关性，体外崩解时限检查方法能够较为客观的反映口腔崩解片在人体口腔内的崩解情况。
3 讨论
3.1 口腔崩解片的制备关键在于所选用的崩解剂，常用的崩解剂有mcc、lhpc、pvpp等。因mcc在加压过程中成塑性改变，另外还具有毛细管作用，所以崩解效果好，可压性好，但溶胀性较差。lhpc在水中不溶解，但具有强吸水性和溶胀性，故可两者结合应用，增强崩解作用。pvpp作为崩解剂，崩解效果好，一般用量为4%～8%即可达到较佳崩解效果。
3.2 口腔崩解片的崩解时限测定方法尚无法定标准，不同研究者可能采用不同的测定方法，而一种成熟的测定方法应能够反映口腔崩解片在口腔中的实际崩散和溶解情况，即应符合体内外相关性原则。
3.3 蒺藜总皂苷味较苦，加入矫味剂，可改善口感，够提高用药顺应性。本实验选用水果香精矫味，使片剂口感良好，对口腔粘膜无刺激性，符合口腔崩解片的质量要求。
【 参考 文献 】
[1] fu y r,yang s c,jeong s h,et al.orally fast disintegrating tablets: developments, technologies,tastemasking and clinical studies[j].crit rev ther drug carrier syst,2004,21(6):433-476.
[2] 张健，李俊，莫琪，等.蒺藜提取物的药理研究进展[j].中医药研究，1998，14(5)：56-57.
[3] 周毅生，翟冬燕，段琼辉，等.灯盏花素口腔崩解片的制剂处方和制备工艺的研究[j].中成药，2006，28(7)：941-944.
[4] 林文辉，崔福德，雷永，等.速崩钙片剂的研究[j].沈阳药科大学学报，2001，18(3)：177-180.
[5] 国家药典委员会.中华人民共和国药典：2005年版二部[m].北京：化学 工业 出版社，2005：附录63.
