一种新型可显影栓塞剂的体外模拟研究
【摘要】 以合成的含碘聚合物溶于适宜的溶剂作为栓塞剂，建立体外输送模型和体外栓塞效能模型，观察研究可显影栓塞剂的体外模拟栓塞情况。观察栓塞剂在微导管中的输送情况，筛选出栓塞剂的适宜浓度;观察栓塞剂在体外栓塞效能模型中的栓塞过程，考查栓塞剂的弥散性、栓塞效果等，摸索推注速度及结束点等操作条件，验证栓塞剂的栓塞效能;通过两个模型的实验结果，筛选出了最佳栓塞剂浓度，最佳推注速度和结束点，为下一步做动物实验和临床试验提供了依据。
【关键词】 含碘聚合物;可显影聚合物;可显影栓塞剂;栓塞;体外输送模型体外栓塞模型
in vitro study of a new kind of radiopaque embolic agentszhu xiaomin1，2, meng jianwen2, zhao chengru2,zhu xiaojie2, luo xiyou2,feng shengyu1
(1.school of chemistry and chemical engineering, shandong university, jinan 250100, china;
2.shandong institute of medical instrument , jinan 250100)
abstract：the liquid embolizing agent was made from the synthetic radiopaque polymers dissolved in an appropriate solvent. in vitro transportation model and embolism model were established to sift the best embolic conditions. the embolizing agents of different concentrations were transported through the transportation model, and the embolizing agents of feasible concentrations were choiced. those were used in the embolism model in different conditions. by observing the effectiveness of the embolizing agents, we found the best feasible conditions which included the concentration of the agents, the injection speed and the end point of the embolization. the result provides a basis data for the next process of animal experiments and clinical trials.
key words：iodic polymer; radiopaque polymer; radiopaque embolic agents; embolize; in vitro transportation model; in vitro embolism model
1 引 言
经导管栓塞术是介入放射学的一项重要技术。WWW.11665.COM目前临床常用的栓塞材料，例如nbca，onyx，pva颗粒[1]等，均需要在使用时添加显影剂，复查时重新造影才能观察到病灶的情况,增加患者的痛苦及手术成本。目前，国内外研究人员研究最为广泛的是包埋金属粉的制备方法[2]，但是，该方法制备的颗粒密度增加，容易在微导管中沉积，增加了手术的风险。国外的科技人员开始研究含碘的溶液型栓塞材料[3]。
我们研究开发了一系列栓塞材料。目前在温度敏感型液体栓塞材料[4]等研究基础上，研究人员又制备出在x光下可见的内源性显影液体栓塞材料，本栓塞剂为液体栓塞剂，通过微导管传输到达病灶，在血液中沉析出来，堵塞病灶部位，达到栓塞的目的。与传统的栓塞剂相比，它具有以下显著优点：材料为液体，在微导管中易于输送，不易堵管;材料本身在x光下具有显影功能，手术时直观可见，易于操作;材料在体内具有显影功能，术后复查时无需造影，采用简单ct扫描即可观察病灶的变化，从而减少患者的痛苦,节约手术成本。因此，是一种具有较高应用潜力的栓塞材料。
我们建立了体外输送模型和体外栓塞效能模型，模拟研究材料的体外栓塞情况，为产品进一步的动物试验和临床试验提供依据。
2 实验部分
2.1 试剂及仪器
含碘聚合物，实验室自制;氯化钠注射液，山东华鲁制药有限公司;1.2fr微导管，美国mti公司;一次性使用无菌注射器，苏州市林华塑料制品有限公司;yxqg02型电热式蒸气消毒器，山东新华医疗器械股份有限公司;磁力搅拌器，上海精密科学仪器有限公司;超级恒温水槽，上海实验仪器厂有限公司。
2.2 栓塞剂的配制
2.2.1 含碘聚合物的制备 以含碘单体与纤维素接枝聚合制备成含碘的聚合物，测定其碘含量为27%，ph值为5.0，分子量分布d=1.37(mn=756199.7,mw=1039507)。
2.2.2 栓塞剂溶液的配置 选取2.2.1中自制的含碘聚合物，加入一定量的有机溶剂，在磁力搅拌器上搅拌溶解，分别配制成w/v为2%、4%、6%、8%、10%的栓塞剂溶液，备用。
2.3 体外输送模拟实验
图1为进行栓塞剂的体外输送模拟实验的装置。
图1 体外输送模拟实验装置示意图
fig 1 sketch map of in vitro transportation model 该装置由玻璃管(长900 mm、外径80 mm)和带水泵的恒温水箱组成，恒温水箱使用超级恒温水槽，为玻璃管提供37℃恒温环境;导引导管(8fr)贯穿玻璃管，微导管通过y阀穿过导引管。该装置模拟栓塞剂的输送环境，考查栓塞剂的可操作性，筛选栓塞剂的合适浓度。
实验时，用2 ml注射器把栓塞剂推注入微导管，在微导管的出口端置一37℃恒温烧杯，观察栓塞剂流出或滴入水中的状况，摸索合适的推注速度，选择合适的栓塞剂浓度。
2.4 体外栓塞效能模拟试验
图2为进行栓塞剂的体外栓塞效能模拟试验的装置[5]。
图2 体外栓塞效能模拟试验装置示意图
fig 2 sketch map of in vitro embolism model
该装置中，玻璃管和为其提供恒温循环水的恒温水箱与图1中的相同;将12 g直径2 mm的玻璃珠装入容积10 ml的玻璃柱中，玻璃柱置于恒温的玻璃管内，通过pvc管与生理盐水瓶相联，生理盐水与玻璃柱出口的垂直距离为150 cm;微导管通过y阀置于玻璃柱内。将生理盐水的流速调节为约3 ml/10s，在流出端下方置一37℃恒温烧杯。用2 ml注射器分次把栓塞剂通过微导管注入，观察栓塞剂在玻璃柱中的沉淀及弥散情况，有无沉淀经由出口流出，记录推注速度、栓塞结束点及栓塞剂的总量。
通过该实验装置，可以考查栓塞剂的使用性能如弥散性、栓塞效果等，摸索操作条件。
3 结果与讨论
3.1 栓塞剂的浓度及粘度
粘度是栓塞剂的一个重要的指标，在保证能够形成团聚沉淀的情况下，要求溶液的粘度足够小，以使其能顺利通过细长的微导管到达病灶。以旋转式粘度计测定了栓塞剂的旋转粘度，结果见表1。聚合物溶液的粘度随着聚合物浓度的增加，粘度逐渐增大。 表1 栓塞剂的旋转粘度
使用图1中的模型进行溶液的输送试验，发现浓度为8%和10%的栓塞剂粘度较大，通过微导管时较困难，浓度为2%、4%和6%的的栓塞剂都能顺利通过细长的微导管。选取这三个浓度进行体外栓塞效能模拟试验。
3.2 栓塞剂最优浓度的选择
进行体外栓塞效能模拟试验，通过微导管将栓塞剂输送到预定靶位，聚合物在输送到微导管顶端接触到生理盐水后会沉析出来，堵塞病灶部位。因此，输送的理想状态应是聚合物溶液离开微导管后，在组织内沉淀出来后弥散均匀，栓塞效果能达到预期目标。我们利用图2的装置，选取2%，4%和6%三种浓度的栓塞剂进行试验(见表2)，发现浓度太小时，沉析出的聚合物比较散，有微小的固体会随生表2 栓塞剂浓度对栓塞效果的影响部，无沉淀冲出模型(图3d)
理盐水冲下，浓度太大时，沉析速度快，在导管出口处沉析不易弥散，且溶剂不易扩散。栓塞剂浓度为4%时效果较为理想，弥散均匀，下端无沉淀冲出。因此，选取的最佳栓塞剂聚合物浓度为4%。
3.3 推注速度的选择
配制选定的浓度4%的栓塞剂溶液进行体栓塞效能模拟试验，我们利用图2的装置，用不同的推注速度对聚合物溶液进行了体外模拟试验(见表3)，结果显示，当速度很快时，栓塞剂弥散的很快，有聚合物溶液来不及沉淀就冲出模型，在流出端下方的恒温烧杯中沉淀出来，这样在手术中容易造成血栓;速度很慢时，沉淀充足，弥散较慢，聚合物主要沉淀在模型的上半部分，弥散不均匀;当速度为0.10 ml/min时，速度适中，此时栓塞的模型中弥散效果很好，也无沉淀冲出模型，操作安全。因此，选取的最佳推注聚合物溶液的速度为0.10ml/min。表3 推注速度对栓塞效果的影响拟实验现象140.08弥散较慢，沉淀聚
集在模型上半部分240.10弥散均匀，无沉淀冲出模型340.12弥散较快，有聚合物溶
液来不及沉淀被冲出模型
3.4 栓塞结束点的选择
选取聚合物溶液浓度为4%样品，以0.10 ml/min的推注速度继续进行体外输送模拟试验，缓慢推注的同时不断记录生理盐水经下端流出的速度，从而判断栓塞的效果。结果见表4，对于本模型，当推注到2.8 ml溶液时，生理盐水停止流出，再继续推注时，沉淀出现反流，应及时停止推注。表4 推注量对栓塞效果的影响
4 结论
本研究以制备的显影聚合物有机溶液作为栓塞材料进行体外模拟实验，筛选最佳条件为下一步的动物试验和临床试验提供了依据，筛选出的最佳条件为：聚合物浓度4%，推注速度为0.10ml/min，完全栓塞时及时停止推注。该工作也体现出本显影聚合物可以达到栓塞的目的，可作为一种新的非粘附性液体栓塞材料使用。
【参考文献】
[1]赵成如，史文红, 金 刚.医用介入栓塞材料[j].中国医疗器械信息，2007，13(8)：1.
[2]李艳芳.多孔复合材料颗粒型血管栓塞剂[p].cn：1491641a, 2004-04-28.
[3]mottu f,rufenacht d a,laurent a, et al.iodine-containing cellulose mixed esters as radiopaque polymers for direct embolization of cerebral aneurysms and arteriovenous malformations[j]. biomaterials, 2002,23,121-131.
[4]chengru zhao, qin wang, jianwen meng, et al.a new thermosensitive polymer as nonadhesive liquid embolism material[j]. current applied physics, 2005, 5, 497-500.
[5]kazekawa k,iwata h,shimozuru t, et al. nontoxic embolic liquids for treatment of arteriovenous malformations[j]. j biomed mater res, 1997, 38：79-86.
