左西孟旦作为新型正性肌力药——钙增敏剂的一种,由于其具有增加心肌收缩力而不增加心率和心肌耗氧量等优点,被认为很有临床应用前景的新药。本文就近年来左西孟旦的作用机制、药理作用和临床应用等方面作一综述。
一、左西孟旦的作用机制
目前临床应用的正性肌力药主要有儿茶酚氨类和磷酸二酯酶抑制剂类,它们最终都是通过增加心肌细胞内的ca2+的浓度来引发一连串的反应,从而增加心肌细胞的收缩力。左西孟旦则不同,它并不直接增加心肌细胞内的钙离子浓度或增加肌钙蛋白和与ca2+的亲和力,而是与心肌细肌丝上肌钙蛋白c(tnc)的氨基酸氨基末端结合,增加tnc与ca2+复合物的构象稳定性。tnc 与ca2+结合后,原肌凝蛋白的分子构象发生改变,解除了它对于肌纤蛋白和横桥相互结合的阻碍作用。横桥与细肌丝结合,肌丝出现扭动,心肌纤维收缩。另外,与其他的钙增敏剂在收缩期和舒张期都作用于tnc和ca2+的复合物不同,左西孟旦与tnc的结合呈ca2+浓度依赖性,即当心肌细胞内的ca2+浓度高时(心肌细胞收缩时)它与tnc的亲和力高,而心肌细胞内的ca2+浓度低时(心肌细胞舒张时)它与tnc 的亲和力低。所以它在收缩期的作用较强,舒张期的作用较弱,因此可防止或减轻可能的舒张功能损害。除了对心肌肌丝的钙敏作用外,左西孟旦还能抑制心脏的磷酸二酯酶(主要是磷酸二酯酶 iii)的活性,产生和磷酸二酯酶抑制剂一样的作用:使camp降解受阻,camp含量增加,进一步使细胞膜上的蛋白激酶活性增加,然后作用于camp 介导的信息传递,使细胞内 camp的含量上升,促进钙通道膜蛋白磷酸化,ca2+内流增加,心肌收缩得到加强。wWW.11665.CoM但是,只有在左西孟旦的浓度≥0.3μmol/l 时才发挥此作用,临床推荐使用的剂量范围(0.03~ 0.3μmol/l)内并不出现此作用[3]。而且与磷酸二酯酶抑制剂相比,它不会发生camp依赖的肌钙蛋白i的磷酸化所引起的肌丝对ca2+敏感性降低。
左西孟旦能够扩张冠状血管、肺血管、脑血管等许多组织血管。尽管对其机制进行了广泛的研究,但是仍未明确。目前认为可能的主要机制是激活了血管平滑肌的k 通道开放,对于小阻力血管,主要是atp 敏感的k 通道。k 通道的开放使得细胞膜超级化,抑制钙离子内流,同时激活钠钙交换体将钙排出,使得细胞内钙减少,导致血管扩张[5]。另外,有实验证实,由于细胞内钙离子的减少与血管平滑肌收缩力的降低不成比例,左西孟旦可能降低平滑肌细胞的收缩功能蛋白对钙离子的敏感性。这是它扩张血管的另一可能机制[6]。
二、左西孟旦的药理作用
左西孟旦增加心肌收缩力和扩张血管的作用会引起一系列的血流动力学的变化。研究显示:左西孟旦可使肺动脉压、肺毛细血管楔压、总外周血管阻力下降,每搏量、心输出量和心指数增加,而心率和心肌耗氧无明显变化。这些均有利于心功能的改善。在改善心功能方面,相比其它的正性肌力药它有许多优势。一方面其增加心肌收缩力的作用与其它正性肌力药相当,甚至要更强,而且同时能够扩张血管。
左西孟旦能够扩张冠状动脉血管,不增加氧的消耗,并且在推荐的临床使用剂量下没有出现像房性或室性快速型心律失常这样的严重副作用,因此可能有心肌保护作用。临床研究显示它能改善心肌缺血患者的生存率。尽管其具体原因尚不明确,目前许多研究结果提示左西孟旦的抗心肌缺血作用与它激活atp敏感的k 通道有关。左西孟旦激活线粒体atp敏感的k 通道开放,防止线粒体的钙超载,稳定线粒体膜电位,保护高能磷酸盐和调节线粒体基质容量可能是它的作用机制。也有研究在没有冠状动脉侧支循环的缺血再灌注模型上应用左西孟旦发现,它没有减小缺血心肌的面积。提示左西孟旦的抗心肌缺血作用有可能跟它促进冠状动脉侧支循环有关。三、临床应用
1. 急性失代偿心力衰竭的治疗
左西孟旦最早被应用于治疗充血性心力衰竭,其有效性和安全性得到大规模的临床试验所证实,具有代表性的有lido 研究。该研究是一个随机双盲多中心的试验,选择严重低心输出量的心力衰竭患者203 例,分别应用左西孟旦和多巴酚丁胺持续静脉输注24h后,比较两组24h的血流动力学变化、31d和180d的死亡率。结果显示左西孟旦在增加心输出量和降低肺毛细血管楔压方面要明显优于多巴酚丁胺。31d 和180d 的病死率要显着低于多巴酚丁胺组。2005 年,一项欧洲心脏病协会关于心力衰竭的治疗指南也建议对那些没有低血压和血容量不足的心力衰竭患者可以选用左西孟旦治疗。最近,两个重要的大规模的revive ii 和survive 研究结果公布,其结果虽然可以明确它对心力衰竭患者有益,但是并没有达到预期的效果,因此认为没有理由对所有的心力衰竭患者应用,但是对需要进行增强心肌收缩力的患者仍然是很好的选择。
2. 心肌缺血后对心脏收缩能力的支持
实验表明左西孟旦不仅会增加心肌缺血合并左心功能衰竭的患者心输出量,还能够通过激活 atp 敏感的k 通道开放,减小心肌梗死的面积。而且,相比应用多巴酚丁胺治疗,副作用更少。所以,对于那些有心肌缺血风险而又需要心功能支持治疗的患者,应用它不仅能够增加心肌收缩力,还有保护心肌的作用。其安全性和有效性在一项随机、双盲、多中心的 russlan 研究[8]中也得到证实。该研究表明对于心肌梗死合并左心衰竭的患者,应用左西孟旦的患者14d和180d的死亡率均明显低于对照组,并且相比应用高剂量,较低剂量(0.1~ 0.2 μg ? kg-1 ? min-1)的副作用更少。尽管如此,对于严重冠状动脉狭窄和局部心肌缺血的患者,应用仍然需要谨慎,因为它有可能导致冠状动脉窃血现象的发生。
3. 心肌顿抑的治疗
心肌顿抑的发生主要是由于心肌细胞内的钙超载,肌丝的损耗和降低肌丝对钙的敏感性所致。越来越多的证据表明atp 敏感的k 通道在缺血再灌注和心肌顿抑心肌细胞功能受损中起重要作用。这成为应用左西孟旦治疗心肌顿抑引起的心肌收缩力下降和心输出量减少的理论依据。关于此类的临床试验还很少。有一项对经皮冠状动脉成形术后发生心肌顿抑的患者应用左西孟旦的随机对照试验,结果表明缓慢静脉注射左西孟旦(24 μg/kg)能够改善顿抑心肌的收缩功能,而不会损害舒张功能。
4. 心脏手术患者围术期的应用
尽管左西孟旦围术期的应用被普遍看好,其有效性也被多次阐述,但临床观察的使用该药的病例数仍然很少。现在所做的临床试验大多是对行冠状动脉搭桥术(cabg)的患者心功能的支持和心肌的保护作用。其使用方法有两种,一种是nijhawan 等所做的一项随机对照试验,在体外循环时给予左西孟旦(18~36μg/kg推注后以0.2~0.3μg ? kg-1 ? min-1 输注)持续 6h,发现患者心功能得到明显改善,对氧合作用和围术期的心律失常没有影响。但是研究中发现给药后心率持续增高,一小时后该作用消失。另一种是tritapepe 等所做的称作左西孟旦的预处理作用。是对cabg 患者在体外循环开始前缓慢(给药时间超过10min)静脉注射左西孟旦(24 μg/kg),与对照组相比,患者术后肌钙蛋白浓度更低,而心指数更高。提示可能具有改善心功能和心肌保护作用。也有对不停跳冠状动脉搭桥术患者使用左西孟旦的随机对照研究,结果显示高剂量(24 μg/kg)和低剂量(12 μg/kg)的药物均能显着增加心输出量和左心室的射血分数,但是低剂量的血流动力学反应更好。
5. 右心功能不全
由于左西孟旦降低肺毛细血管楔压的效果要好于多巴酚丁胺,因此,理论上可用于治疗可逆性肺血管压力升高和有右心功能不全的患者。在一项随机对照双盲试验中,对心功能iii~iv的心力衰竭患者持续输注左西孟旦(18μg/kg 静脉推注,然后 0.3μg ? kg-1 ? min-1 持续输注),通过心导管和超声心动图监测,发现右心功能得到了显着改善(作用效率提高了24%)。
四、左西孟旦临床应用的安全性
1. 血流动力学的不良反应
心率增加和平均动脉压降低是产生血流动力学不良反应的主要原因。它可能会导致心肌缺血、低血压、心律失常和低氧血症等问题。但是在推荐的治疗剂量内尚未出现心肌缺血和显着低血压等不良反应。心率的增加呈剂量依赖性,在给予推荐剂量的左西孟旦或者口服给药时,几乎没有出现心率的增加。它早期产生的心率增快可能跟血管扩张引起的压力感受器反射有关.持续性输注(24h)停药后心率仍然增加提示可能与它的代谢产物or-1896 有关。平均动脉压降低主要是由于全身血管扩张,特别是那些血容量不足的患者更易发生。血管扩张还可能会引起头痛、眩晕和恶心等症状。
2. 电生理学的不良反应
由于其他的正性肌力药增加心肌细胞内的与ca2+浓度,所以有可能发生严重心律失常,由于左西孟旦并不增加心肌细胞内的与ca2+浓度,理论上不应该出现那样的严重心律失常。目前为止也没有证据表明左西孟旦能够增加室性快速性心律失常的发生。但是临床应用时发现,给予心肌病患者3 倍推荐剂量(0.6 μg?kg-1 ? min-1 )的左西孟旦时,室性心律失常的发生率增加。提示大剂量应用左西孟旦会增加它的不良反应,因此,临床用药需注意它的用量。
静脉持续大剂量输注左西孟旦可能使qt间期略延长,有效不应期缩短,兴奋性增加,传导加快。因此,有可能增加心律失常的发生。但是临床研究表明,在使用推荐剂量时并不增加心律失常的发生率。
总之,相比其他的正性肌力药,左西孟旦明显改善血流动力学指标,保护心肌等特点具有明显的优势,并且这些特点被越来越多的动物实验和临床试验所证实,但是仍然需要进一步进行临床试验以支持和确定它在临床上的实际效果,对它作出更加客观的评价以更加合理地利用。
