系统性红斑狼疮患者血液系统异常的机制及研究进展
【关键词】 系统性红斑狼疮;血液系统
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系统性红斑狼疮(sle)是一种累及多系统、多脏器的自身免疫性疾病，常常累及血液系统，主要表现为贫血、白细胞增多或减少、血小板减少。sle患者在其疾病的某一阶段，可发生一项或多项血液系统异常，并以首发症状出现，而缺乏典型的皮肤、关节、肾脏等损害的表现，常难以识别。故深入了解sle患者血液系统损害的临床特点及发生机制，对及时诊断和正确治疗sle患者的血液系统损害具有重要意义。
1 sle血液学异常的发病率
sle发生血液系统异常较为常见，几乎所有的sle患者在其疾病的某一阶段均可发生一项或几项血液系统的异常，其中以贫血最为常见，其贫血的发生率可高达73%～90%，贫血的轻重与病程长短和病情的严重程度有关，多数为轻至中度贫血，少数为重度贫血[1]。约50%可有白细胞减少，25%～50%有轻度血小板减少，5%～10%有重度血小板减少，全血细胞减少(pcp)者约5%[2]。WwW.11665.cOm复习国内外资料发现sle合并血液系统损害占75%～86.2%,其中贫血19%～57%，白细胞减少11%-75%，血小板减少7%～30%[3] 。
2 sle相关血液系统异常的机制
2.1 贫血发生的机制 贫血是sle血液系统最常见的一种表现，约60%～80%的活动期sle患者有不同程度贫血，有人报道贫血发生率可高达98%，贫血的轻重与病程长短和病情的严重度有关，多为轻至中度正细胞正色素贫血，少数为重度贫血。造成贫血的原因较复杂，可分为免疫性和非免疫性贫血。 前者包括自身免疫性溶血性贫血(autoimmune hemolytic anemia，aiha)、再生障碍性贫血(aplastic anemia，aa)、纯红细胞再生障碍性贫(pure red cell aplasia，prca);后者包括慢性病贫血(animea of chronic disease，acd)、慢性肾功能不全所致贫血、缺铁性贫血(iron deficient anemia，ida)等。
2.1.1 免疫因素所致贫血 (1)sle合并自身免疫性溶血性贫血(aiha)： 免疫性因素所致贫血主要为自身免疫性溶血性贫血(aiha)，约占10%～40%。可能因病毒、淋巴组织感染、肿瘤、免疫缺陷等因素激活多克隆b细胞或改变红细胞膜抗原性，产生红细胞自身抗体，在有或无补体参与下，使红细胞加速破坏而致溶血性贫血[4]。 抗人球蛋白试验(coombs)阳性率报道不一，西方国家为16%～65%,日本报道为17.6% ,该试验阳性的sle 患者半数以上不发生贫血,引起明显溶血性贫血者不超过10 %[5]，说明coombs阳性并不一定有抗红细胞自身抗体(aea)存在，可能与血清免疫球蛋白(ig)或免疫复合物(ic)被吸附于红细胞表面有关。sle 所产生的抗红细胞抗体多为温抗体igg及c3 的混合型。溶血偶与冷凝集素有关。近年来，有一些文献报道在sle患者溶血性贫血的形成中。还有其他免疫性因素的参与。早有报道认为，抗心磷脂(acl)抗体阳性患者在临床上常与血栓性病变、习惯性流产相关。近来人们发现，它也与aiha有一定相关性[6]。 (2)sle相关性再生障碍性贫血(aa)：sle引起免疫性再生障碍性贫血很少见，往往是由于氮芥、硫唑嘌呤、氯喹等药物所致，但也有报道认为系sle 本身疾病所致。其发病机制可能与以下因素有关。①自身抗体能够抑制红系爆式集落形成单位(bfu-e)、幼红细胞集落形成单位(cfu-e)、粒单系祖细胞(cfu-gm)的形成;抗造血干细胞抗体破坏造血干细胞;抗造血干细胞刺激因子受体的自身抗体抑制造血干细胞的增殖和分化;②体内t淋巴细胞亚群发生变化:cd8阳性t淋巴细胞明显增高抑制造血干细胞的增殖分化。(3)sle相关性纯红再生障碍性贫血(prca)。其主要机制：①在sle相关prca患者体内有多种自身抗体存在，这些自身抗体可作用于红细胞生成的多个阶段，血浆抑制物抑制红系祖细胞生成活性[7]。t淋巴细胞介导的红系祖细胞免疫损伤;存在抗红细胞生成素抗体，schett等[8]报道46%无肾损害sle贫血患者存在红细胞生成素(epo)抗体、epo生成减少，对epo反应迟钝，因此认为是sle贫血发生的重要机制之一。②病毒感染能直接引起b淋巴细胞的活化：mistsunaka等[9]报道了1例与微小病毒bl9持续感染有关的sle相关prca。③免疫紊乱，张丽奏[10]对1例sle相关prca患儿进行t细胞亚群测定，cd4+/cd8+比值减低，提示免疫功能紊乱。
2.1.2 sle合并非免疫性溶血性贫血 (1)sle并发慢性疾病性贫血(acd)，acd是sle最常见的贫血，其确切机制尚不清楚，可能与以下机制有关：慢性炎症刺激下单核细胞吞噬系统(mms)增生、活性增强，患者肠道吸收的铁被局部mms阻留，转铁蛋白通过和巨噬细胞表面的特异受体结合也被阻滞;acd时脾mms活性增高，对平时不予识别微小损伤的红细胞进行强制性过滤，使之阻留于脾而遭破坏：活动期sle患者分泌tnf，其抑制bfu-e及cfu-e的生成，还通过诱导间质细胞产生ifn-α，而间接抑制bfu-e、cfu-e的生成;另外慢性病时常伴摄食减少，引起机体营养及热量不足，结果导致体内t4转化为t3减少，发生保护性的甲状腺功能低下而并发贫血;也可因长期应用免疫抑制剂抑制骨髓造血。(2)sle并发缺铁性贫血：sle常有铁的转运和利用障碍，沈建箴[11]报道sle患者红细胞中心淡然区增大，骨髓内外铁含量明显减少，而骨髓增生正常，说明sle患者存在缺铁性贫血。其发病机制尚不十分清楚。一般认为是通过多环节机制致病[12]：铁吸收减少;红细胞摄取和铁利用减少;铁的释放及利用障碍。低铁是机体的“营养免疫形式”。药物治疗所致的急慢性胃肠道出血或月经过多均可引起缺铁性贫血。(3)肾功能不全所致贫血：sle并发肾功能衰竭时促红细胞生成素不足且存在抗红细胞生成素(epo)抗体，txiougsd等[13]发现血红蛋白低于100g/l者，28.6%抗epo抗体阳性，并且发现和贫血的严重程度及疾病的活动有关;亦使骨髓中红细胞集落形成单位(cfu-e)增殖分化受阻，致红细胞生成减少。
2.2 白细胞异常发生的机制 sle 白细胞减少是很常见的,其发生率仅次于贫血,主要是粒细胞及淋巴细胞减少,与外周血中性粒细胞或淋巴细胞遭到破坏及骨髓造血功能受到抑制有关。近年来人们发现sle 患者的淋巴细胞凋亡增加,并推测这是外周血淋巴细胞减少的原因之一[14]。白细胞减少与脾功能亢进有关,也与sle 活动期造血干细胞的生长和增殖存在着一定的缺陷有关。亦有报道显示sle 不仅引起白细胞减少,还可出现白细胞增高[15]。体外实验发现tnf-α对于髓系造血祖细胞具有抑制和促进增生的双向作用。当tnf-α浓度> 20μg/ l 时具有明显抑制骨髓髓系造血祖细胞增生分化的作用,但低浓度的tnf-α(2μg/ l) 能提高髓系细胞增生能力,即促进粒细胞生成。tnf-α通过细胞膜上相对分子质量为55 000 (p55) 和75 000 ( p75) 的tnf受体( tnfr) 抑制骨髓髓系祖细胞增生,而tnf-α促进髓系细胞增生的作用只有通过tnf r2p55 发挥作用。
2.3 血小板减少发生机制 血小板减少是sle 患者较常见的血液系统表现,据报道有15 %～50 %的sle 的患者伴有血小板减少[16],其中严重血小板减少的发生率约为5%～10%。血小板减少可为sle 的前驱症状,约3%～15%的sle 患者早期表现为原发性血小板减少性紫癜,往往给予糖皮质激素治疗,经数月至数年在激素维持量或停药时才出现典型的sle 表现,特别是伴有高滴度抗核抗体(ana) 阳性或抗ssa 抗体阳性的患者可能性更大,这些病例常易误诊为原发性血小板减少性紫癜。
造成血小板减少的原因很多，较明确的有。(1)自身免疫因素：①抗磷脂抗体与血小板减少有密切关系。抗磷脂抗体滴度越高, 发生血小板减少的危险性越大。由于血小板富含磷脂,易受到抗磷脂抗体作用而变形并被脾脏等网状内皮系统扣留而最终破坏。junzo 等[17]对抗心磷脂抗体与血小板减少的关系做了进一步的研究, 发现其在血小板严重减少的sle 患者中起主要作用。②抗血小板自身抗体有两方面作用,首先它可结合血小板膜抗原、活化补体和通过单核- 巨噬系统介导血小板的免疫破坏;另一方面可以结合巨核细胞,影响其增生和成熟,减少血小板的产生,从而导致循环血小板的减少[18] 。③sle 血小板减少患者在造血干细胞向巨核细胞前体细胞增殖分化过程中存在缺陷 。骨髓造血祖细胞体外半固体培养发现sle 患者的巨核细胞集落形成明显低于正常人[19] 。(2)细胞免疫 bussel[20] 报道在免疫性血小板减少患者中,igg型抗血小板抗体的产生受t 辅助细胞( th) 和抗原递呈细胞(apc) 的共同调节,而此类患者th 和apc 的活性及相互作用明显升高,从而促进了抗血小板抗体的产生。(3)病毒因素。 病毒感染导致血小板减少往往为轻度至中度减少,少有重度减少。能引起血小板减少的病毒有人类免疫缺陷病毒(hiv) 、丙型肝炎病毒(hcv)、巨细胞病毒、b19 微小病毒等。病毒导致血小板减少的机制涉及到病毒对血小板和巨核细胞的直接影响、免疫因素和混合因素三方面。(4)血小板生成素。据masataka 等[21]报道,sle 合并血小板减少的患者血清中可检测出抗血小板生成素受体抗体,这种抗体阻断血小板生成素(tpo) 对造血干细胞向巨核细胞的诱导分化作用,从而在巨核细胞前体细胞的水平上抑制了sle 患者巨核细胞的生成。 另外shiozaki 等[22]在sle 合并血小板减少患者的血清中检测到抗血小板生成素抗体,该抗体能中和tpo ,降低tpo 的水平,从而使巨核细胞的生成明显减少。
2.4 全血细胞减少 sle合并aa、ttp、hus、噬血综合征(hemophagocytic syndrome，hps)及各种原因引起的骨髓抑制时可出现全血细胞减少 。hps发病机制目前认为活化的t细胞分泌的细胞因子促进吞噬血细胞，使单核细胞分泌细胞因子，它们继续刺激t细胞，这样形成一条循环。亦有主张sle所致的hps发病机制另有途径，血细胞表面的免疫复合物与单核-巨噬细胞表面的fc受体结合，而被吞噬破坏，故国外把sle为基础病的hus称为“急性狼疮性嗜血综合征”(acute lupus hemophagocytic syndrome,alhs)。
综上所述,sle 患者的血液系统改变很常见，在sle中血液系统异常包括免疫和非免疫因素。sle血细胞减少机制研究的对象不仅仅是外周血，目前认为骨髓也是sle损害的靶器官之一。骨髓中的自身抗体的存在及造血干/祖细胞的凋亡增加都可以导致外周血细胞减少。临床上理解sle血细胞减少的机制，可帮助决定干预的目标。
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