短暂性脑缺血发作（tia）是公认的缺血性脑血管病最重要的独立危险因素，其发病机制及病因与动脉粥样硬化、斑块形成、动脉狭窄、血流动力学变化等多种因素有关。大量研究表明，tia的发生和发展与动脉粥样斑块的发生及性质密切相关，不稳定斑块则是引起tia的主要危险因素之一。本文对粥样斑块的形成、分类、斑块在tia中病理生理学机制及药物治疗斑块的临床意义进行了综述。
　　【关键词】 粥样斑块； 短暂性脑缺血发作； 综述
　　短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，tia）是椎-基底动脉系统或颈内动脉系统的病变导致短暂性、可逆性神经功能障碍。其是公认的缺血性脑血管病最重要的独立危险因素[1]，近年来有大量临床研究证实动脉粥样硬化斑块与短暂性脑缺血发作密切相关，尤其以颈动脉系统最为常见，本文就颈动脉系统粥样斑块与短暂性脑缺血发作之间的关系作如下综述。
　　1 颈动脉粥样斑块的定义、形成与分类
　　1.1 定义 局部imt（血管内膜中层厚度）≥1.2 mm，或比邻近部位厚0.5 mm，或≥邻近部位imt值的1.5倍；或彩色图像显示血管某处彩色血流缺损（缺损处面积≥10 mm2） [2]。
　　1.2 斑块形成 目前大多学者认为，脂质代谢紊乱是动脉硬化、斑块形成的重要因素。随着年龄的增长及疾病导致的血管内皮细胞损伤都会导致血管壁的病理改变，促发颈动脉硬化及斑块形成。无论高血压病、糖尿病或慢性支气管炎均可引起动脉受累，病变从内膜开始引起内膜的内皮细胞受损，内皮细胞受损时会产生不同类型的前列腺素和血栓素使血小板黏附其上，而严重受损的内皮细胞还会脱落，导致损伤，损伤部位内皮细胞丧失，导致内膜下组织暴露，血小板亦黏附其上，聚集于内膜形成附壁血栓，最终形成斑块。WWw.11665.Com另外，血小板能释放出许多生长因子，他们进入动脉壁刺激平滑肌细胞和成纤维细胞增生和游移，结缔组织形成，最终形成斑块。同样机制，由于平滑肌细胞在动脉的某一部位增生，该部位能增生出许多同样的细胞，而该细胞则为许多细胞的始祖，就是常说的克隆学说，导致动脉硬化斑块形成。孟立辉等[3]通过对548例脑血管病患者进行血流变指标及血脂谱分析得出动脉硬化、斑块形成与脂质代谢紊乱有关，尤其与高tc（血清胆固醇）、tg（甘油三脂）及高ldl-c（低密度脂蛋白胆固醇）、apob（载脂蛋白b）密切相关。血液中高浓度的胆固醇及三酰甘油可能通过破裂的斑块表面或通过直接的渗入进入斑块内部，增加斑块内部脂质成分的比例，致使斑块不稳定化。低密度脂蛋白胆固醇（ldl-c）可通过氧化、糖化等损伤内皮细胞及平滑肌细胞，启动和维持血管壁的炎症反应使动脉粥样硬化得以发展，这些经修饰的ldl-c在进入内膜后接触巨噬细胞后被吞入，形成泡沫细胞，这一过程使得胆固醇酯的聚集易化，迸一步增加斑块脂质含量，从而促进其不稳定性。值得注意的是在某些血脂水平（尤其是ldl-c和apob）虽处于正常范围内，但相对偏高时，上述过程仍可进行。亦有其他学者对粥样斑块形成提出不同观点，如田作军等[4]在其临床研究中发现年龄及sbp（动脉收缩压）是颈动脉粥样硬化及斑块形成的主要危险因素，ldl、tc、tg是相对次要危险因素。michaela等[5]通过对1012位中青年健康体检者指标分析发现高血压、年龄、fli（fatty liver index）、高低密度脂蛋白、高血糖等因素与斑块形成密切相关，差异有统计学意义。而孔祥锋等[6]在其研究中发现血清高敏c-反应蛋白升高对短暂性脑缺血发作患者颈动脉粥样硬化不稳定斑块有显著临床意义。
　　国外其他学者研究表明，人血浆脂蛋白相关磷脂酶a2（lp-pla2）亦参与动脉硬化及斑块形成[7-9]。人血浆脂蛋白相关磷脂酶a2是磷脂酶超家族中的一员，分子量为45 000。主要由成熟的巨噬细胞合成和分泌，肥大细胞受炎症刺激时少量分泌，并受炎性介质的调节。人血浆中的lp-pla2以与脂蛋白颗粒相结合的形式存在，其中2/3与ldl结合，1/3与hdl（高密度脂蛋白）、vldl（极低密度脂蛋白）结合。lp-pla2能水解血小板活化因子使之失去活性，又能水解ldl上的氧化卵磷脂，氧化卵磷脂生成溶血卵磷脂（1ysophosphatidyl choline，lyso-pc）和氧化型游离脂肪酸（oxidized free fatty acids，ox.ffa），后两者是促炎介质，具有促进动脉粥样硬化的作用。国内学者李青芳等[10]认为其促进动脉硬化及斑块形成机制可能与如下方面有关：（1） lyso-pc和ox-ffa两者能刺激黏附

因子和细胞因子的产生，从而促进单核细胞由管腔向内膜聚集。单核细胞在内膜聚集后衍生为巨噬细胞，巨噬细胞吞噬ox-ldl变成泡沫细胞。泡沫细胞聚集成动脉粥样硬化性斑块。（2）介导局部炎症反应，lp-pla2反应性产物经代谢产生众多的炎症介质，如血小板源生长因子、白细胞介素及白三烯类炎症因子.它们之间相互联系、相互促进，从而形成一个由lp-pla2介导的炎症信号传导通路。（3）损伤血管内皮.由于lp-pla2对氧化脂蛋白代谢增强，局部氧化压力升高，引起血管内皮细胞受损、功能失调，使其保护性机制破坏，并且为进一步加强局部炎症反应及促进新斑块形成创造条件。（4）导致斑块不稳定，lp-pla2介导的细胞因子可引起斑块表达基质金属蛋白酶，后者可以降解纤维帽的平滑肌细胞和胶原基质，使斑块变得脆弱、破裂.导致血栓形成和缺血性卒中事件的发生。
　　总之，动脉粥样硬化、斑块形成与多种因素相关，是多种因素共同作用的结果，是否还有其他决定性因素，尚需将来进一步研究。
　　1.3 斑块分类 目前国内外对斑块的分类标准不一，秦茜淼等[11]运用高频超声将颈动脉斑块分为七型：ⅰ型为扁平型：内中膜不均匀性、不连续性偏心性增厚≥1.5 mm，并向腔内突起，内膜较光滑，呈均匀低回声，但斑块厚度<2 mm。ⅱ型为透声型，极低回声以致二维超声不能显示，通过彩色多普勒血流成像或b-flow技术得知狭窄而诊断。ⅲ型50%以上为透声型，有薄的纤维帽。ⅳ型50%以上为透声型不，纤维帽较厚。ⅴ型为不透声型，为均匀等回声。ⅵ型为强回声伴声影型，也称钙化斑。ⅶ型为溃疡型，显示斑块基底宽，表面出现形似火山口的局部龛影，其边缘回声较低。血栓形成时腔内有微弱低回声。也有学者综合国内及国外相关文献将以上ⅱ、ⅲ、ⅶ型归为不稳定斑块，ⅰ、ⅳ、ⅴ、ⅵ型归为稳定斑块。一般认为，透声型斑块发展快，不稳定容易脱落，而稳定斑块较稳定不易脱落，表明颈动脉硬化有较长的病理过程。 斑块在tia中的病理生理学机制
　　目前公认的颈动脉粥样硬化引起tia的机制有两个：血栓栓塞学说和血流动力学末梢低灌注学说[12]。血栓栓塞学说认为：来源于颈动脉粥样硬化斑块的不稳定斑块或附壁微血栓的破碎脱落，微栓子随血流运行至颅内小动脉远端致其供血区域脑组织缺血，当栓子破碎或溶解移向远端时，血流恢复，症状缓解，此型tia临床症状多变，发作频率不高，数周或数月发作一次，每次发作持续时间较长，可达数十分钟至两小时。血流动力学学说认为：颈动脉粥样硬化致动脉严重狭窄，在此基础上血压的急剧波动导致原来靠侧枝循环维持的脑组织发生一过性缺血。当血压回升后，局部脑血流恢复，tia的症状消失。此型tia临床症状多比较刻板，发作频度较高，每天或每周可有数次发作，每次发作持续时间多不超过10 min。
　　由此可见，颈动脉粥样硬化在tia发病中起着重要的作用。目前对动脉粥样硬化斑块的脱落导致tia的研究越来越引起重视，特别是颈动脉粥样斑块的脱落导致频发tia，甚至脑梗死的研究更为关注[13]。
　　3 颈动脉系统斑块与tia的关系
　　3.1 颈动脉系统不稳定斑块与tia 近年来随着无症状颈动脉粥样硬化研究（acas）等大规模研究的进行[14]，对颈动脉系统斑块的稳定性在tia致病机制中的作用正被逐步认识。有学者认为斑块的不稳定性是引起tia等严重神经系统损害的危险因素[15]，尤其是弱回声斑块和非均质性斑块。不稳定斑块的破裂可直接形成微栓子栓塞下游血管，裸露的含高凝物质的核心与血液接触，能迅速形成血栓，继发脑缺血发作。形成不稳定斑块的内因主要是纤维帽厚度、偏心脂质核心的大小和斑块的坚固性。此外，斑块内有无出血、斑块表面是否规则、有无溃疡及溃疡的深度以及斑块的增长速度均是影响斑块稳定性的重要因素。一般认为，斑块内脂质核心占斑块体积的40%以上为软斑块。这种脂质核心占的成分越大，纤维帽越薄，就越容易破裂形成血栓，从而引起脑缺血症状。刘中杰等[16]在其研究中对95例tia患者进行微栓子监测发现伴有颈内动脉斑块的tia患者其微栓子的检出阳性率达33.7%。luigi等[17]在其临床研究中发现： 96例一侧颈动脉系统脑缺血患者，其中71例患者合并颈动脉不稳定斑块，阳性率占74%。而andreas等[18]研究表明颈动脉的imt（内-中膜厚度）和斑块形态是脑血管事件的主要独立危险因素。ballotta等[19]在对457例颈动脉斑块患者的一项前瞻性研究

中发现：溃疡性不稳定斑块与tia有一定相关性。薛文俊等[20]通过对79例颈动脉系统tia患者及新近有tia而形成脑梗死的患者分析得出：软斑、混合斑易诱发脑缺血症状的发生；如果在同时考虑狭窄程度和斑块形态学两因素的情况下，则软斑、混合斑在中重度狭窄时极易发生tia。因此可得出，斑块形态性质及硬化狭窄程度是tia进展为完全性卒中的预示因子。微栓塞或血栓栓塞是tia发病的主要机制。还有部分tia患者并未出现严重的动脉狭窄或斑块，提示含有其他因素存在，如颈动脉颅内段的狭窄及斑块，主动脉弓的斑块及某些未探明的因素等。因此，全面查找危险因素，并对已知原因进行防治是防止tia复发或发展成完全性脑卒中的重要措施。因此可得出，斑块形态是发生脑缺血症状的重要因素，而动脉硬化狭窄程度与缺血症状发生关系密切。
　　3.2 颈动脉稳定斑块与tia 稳定性斑块多为硬斑，斑块表面及脂质成分多已钙化，不易破裂、脱落，极少会因斑块破裂形成微血栓而致急性脑缺血发作，其致病的主要机制为当斑块体积增大导致动脉管腔中-重度狭窄时（管腔狭窄>70%）由于颈动脉狭窄，导致颈动脉远端血流缓慢，造成一过性灌注压下降而致tia发作，持续低灌注甚至脑梗死形成。
　　4 他汀类药物治疗颈动脉斑块的临床意义
　　国外多项临床研究表明颈动脉内-中膜厚度与颈动脉粥样硬化及斑块形成密切相关[21-24]，是脑缺血的重要危险因素。他汀类药物的问世，尤其近10年通过大量的临床观察，其可以有效地控制动脉硬化进展，稳定斑块，减小斑块体积。目前认为他汀类药物不仅可以降脂，而且可以延缓imt的进展。隋志新[25]对42例高血压或糖尿病伴有颈动脉内膜-中层厚度（imt）增厚及斑块形成的患者经阿托伐他汀治2年后的疗效进行临床观察发现，服用常规量的他汀1年，即可明显减少imt厚度，2年后颈动脉斑块体积明显缩小。临床试验显示他汀类药物是通过抑制肝细胞内的胆固醇合成，降低血浆胆固醇和低密度脂蛋白水平，同时通过刺激一氧化氮合成酶活性、抗氧化、改善血管内皮功能而达到抗动脉粥样硬化作用[26]。柯博熙等[27]在对瑞舒伐他汀治疗缺血性脑卒中患者颈动脉斑块的疗效观察中发现瑞舒伐他汀能够显著降低颈动脉内膜中层厚度及减小斑块面积。其机制可能是能够抑制血管内膜脂质沉积，减轻斑块局部炎症反应。美国心脏病学会2006年在其年会上报告其在一项大规模临床试验中证实他汀类药物降脂治疗能够缩小和逆转动脉粥样斑块[28]。而亦有其他研究表明，通过b型超声和mri发现，他汀类调脂药物虽然几乎不改变颈动脉斑块的大小，但临床急性缺血性卒中的发生率却明显下降。总之，通过他汀类药物治疗使斑块的稳定性增强，从而减少tia的发生。
　　5 结语
　　随着对颈动脉粥样硬化斑块发病机制的深入了解，已认识到颈动脉粥样硬化斑块结构、组成和不稳定性在短暂性脑缺血发病中的重要作用。动脉狭窄程度不再是单一预测卒中事件发生的指标。炎症在动脉粥样硬化发生、发展过程中起着重要作用，炎性细胞在斑块纤维帽的浸润是造成斑块破裂关键步骤。目前的资料表明，无论动脉管腔狭窄程度如何，斑块表面不规则都是缺血性卒中独立的危险因素。总之，导致急性脑血管病事件的主要原因是动脉粥样硬化斑块破裂和血栓形成，而后者取决于斑块的稳定性。内皮功能的严重受损、斑块内的氧化应激和炎症反应、斑块切应力的变化是导致斑块易损的重要因素。如何早期识别颈动脉粥样硬化斑块易损性，探索新的稳定和消退动脉粥样硬化斑块的方法，进而减少tia的发生是今后研究的重要课题。 献
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