【摘要】  目的  对瑞格列奈治疗新诊断2型糖尿病的疗效及安全性进行评价。方法  健康成人126例为正常对照（nc）组，新诊断的2型糖尿病患者126例为(dm)组，dm组进行瑞格列奈治疗12周。同时测定治疗前后空腹血糖(fpg)、餐后2小时血糖(2hpg)及糖化血红蛋白(hba1c)。结果   瑞格列奈治疗12周后患者fpg、2hpg、hba1c均有显著下降。瑞格列奈降低fpg、2hpg、hba1c的有效率分别为79.4%、80.2%、50.8%。药物治疗的主要不良反应为低血糖和消化道反应，发生率分别为6.35%和5.56%。治疗后体重略增加。不良反应的发生与药物剂量无关。结论   瑞格列奈有明确的降低新诊断2型糖尿病患者空腹血糖(fpg)、餐后2小时血糖(2hpg)及糖化血红蛋白(hba1c)的效果。副反应发生率低，是新诊断2型糖尿病患者有效和安全的口服降糖药物。
【关键词】  新诊断2型糖尿病  瑞格列奈  早相胰岛素分泌  有效性  安全性
        我国新诊断的2型糖尿病是以胰岛素分泌缺陷及餐后血糖升高为主要特征，因此使用显著改善早相胰岛素分泌，控制餐后血糖的药物是治疗的重要环节。wWW.11665.COM瑞格列奈（repaglinide，商品名诺和龙）改善早相胰岛素分泌，全面控制餐后、空腹血糖和hba1c，安全性高以及随餐服用的方便性得到了临床医生的广泛认可，成为新诊断2型糖尿病患者的理想选择。本研究旨在进一步评价瑞格列奈在新诊断2型糖尿病患者中的有效性和安全性。
        一、 对象和方法
        1．对象
        选自2009年6月至2010年6月就诊于本院内分泌科新诊断的2型糖尿病患者126例为（dm）组，入选标准：（1）符合1999年世界卫生组织（who）诊断标准的初诊2型糖尿病患者；（2）肝肾功能正常，无其他严重器质性疾病及糖尿病急性并发症；（3）除外妊娠，哺乳期妇女；(4) 体重指数bmi≥18.5kg/m2；（5）未接受过包括饮食，运动疗法在内的任何糖尿病治疗措施。（6）排除：有反复发作的胰腺炎或胰腺手术史；有严重的低血糖病史者；有心脏问题如代偿性心衰、不稳定性心绞痛、严重心律失常、近12个月内发生过心肌梗死；未得到控制的高血压[治疗后收缩压(sbp)>190mmhg或舒张压(dbp)>105mmhg，1mmhg=0.133kpa]；接受长期的系统类固醇激素治疗者；酗酒或药物滥用者；确诊恶性肿瘤者；有可能干扰参加试验研究或评估的任何疾病；本试验前30天内参加过其他研究药物的临床试验；患者依从性差，无法按照要求完成研究。选择同期体检中心健康体检人群126例作为正常对照（nc）组，无糖尿病，肝肾功能正常。试验前告知研究对象试验的目的以及可能产生的不良反应，填写知情同意书，并且征得本院伦理委员会同意。
        2. 方法
        （1）药物：瑞格列奈由丹麦诺和诺德公司提供，每片含0.5mg, 进口药品注册证号为h20080125。
        （2）全部对象测量血压，心率，身高，体重，腰围，臀围，计算体重指数（bmi）和腰臀比（whr），进行血常规，血生化检查。
        （3）剂量调整期：患者接受瑞格列奈治疗，并调整至最适剂量。剂量分3个级别，i级剂量0.5mg/次，ii级剂量1.0mg/次，iii级剂量2.0mmg/次，服药后即刻进餐，每天3次。分别在治疗的第2，4，8周根据fpg的结果调整药物剂量，患者血糖控制如不能降至满意控制标准（即fpg≥7.8mmol/l但≤15mmol/l）,则药物剂量顺序升级（i→ii,ii→iii级）。无论使用何级剂量，当患者空腹毛细血管血糖水平<4.4mmol/l,或用iii级剂量期间fpg≥11.1mmol/l则退出本试验。
        (4) 剂量维持期：在此期间，患者接受瑞格列奈的剂量维持不变。
        3.检测指标
        观察期间血糖、糖化血红蛋白（hba1c）、血生化均采用日立7180型全自动生化分析仪器测定。每个时点同时测血糖2次，取平均值。
        4.评价指标
        （1）主要评价指标：hba1c，2hpg，fpg。（2）安全性评价指标：生命体征、低血糖事件、非低血糖不良事件、血常规、尿常规、血生化和心电图检查。
        5．统计学处理
        应用spss13.0软件进行数据统计分析，正态分布变化结果用x-±s表示，非正态分布变量以中位数（四分位数间距或范围）表示。用药前后fpg，餐后血糖(2hpg)的比较，不同最终剂量组间疗效比较用秩和检验。用药前后hba1c、血压、心率、体重指数、血常规、血生化的比较用配对t检验。最终剂量与不良反应关系用x2检验。以p<0.05为差别有统计学意义。
        二、结果
        1、一般情况分析：dm组（治疗前）和nc组性别、年龄、bmi、whr、sbp、dbp均无统计学差异（p>0.05），dm组fpg明显高于nc组(p<0.01)。dm组，男69例，女57例,平均年龄（49.3±8.4）岁，身高（1.65±0.07）米，体重（64.4±11.3）kg，bmi（23.4±3.0）kg/m2，whr(0.92±0.04)。nc组，男67例，女59例，平均年龄(48.1±10)岁，身高（1.64±0.08）米，体重（63.5±10.6）kg，bmi（23.6±3.3）kg/m2，whr(0.93±0.03)。126名患者进行疗效统计（包括1名于服药i级剂量期间fpg>15mmol/l而退出，按无效计算），进行一般情况和不良事件统计。
        2、疗效评价：（1）hba1c从治疗前的(8.86±1.62)%降到(7.42±1.08)%，差别有统计学意义（p<0.05）。（2）2hpg从试验前的（15.40±2.13）mmol/l降至治疗12周后的（8.27±2.12）mmol/l，差别有统计学意义（p<0.05）。（3）fpg从试验前的（11.18±1.73）mmol/l降至治疗12周后的（6.83±1.56）mmol/l，服药后各时间点的血糖值与基础值相比有统计学意义（p<0.05）。服用瑞格列奈后从第2周起fpg即较基础值明显下降，在随后的第4，8，12周持续保持这种下降趋势。（表1）。
        表1dm组瑞格列奈治疗前后hba1c、2hpg、fpg比较() 
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        注：hba1c ：糖化血红蛋白；2hpg：餐后2小时血糖；fpg：空腹血糖；治疗前后比较p<0.05
        3、综合疗效分析（表2）：根据疗效判断标准（治疗12周后数值与基础值比下降大于30%为显效，10%—29%为有效，无变化或降低10%以下为无效）分析瑞格列奈的综合疗效。瑞格列奈治疗降低fpg显效率为28.6%，总有效率为79.4%；降低2hpg显效率为40.5%，总有效率为80.2%；hba1c降低显效为10.3%，总有效率为50.8%。

       表2患者用药后综合疗效分析 
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        注：hba1c ：糖化血红蛋白；2hpg：餐后2小时血糖；fpg：空腹血糖
        4、药物剂量和疗效的关系：本组进行疗效统计的126例患者中，服用i级剂量者为57.5%，ii级剂量者为18.5%，仅24.0%的患者服用iii级剂量。
        增加药物剂量对2hpg水平的影响较大，每天12片瑞格列奈治疗，降低2hpg效果比每天服用6片者明显（p<0.05）。
        5、安全指标： 
        （1）非低血糖不良事件：7例患者出现胃肠道反应如腹泻，便秘，腹胀，腹痛及胃部不适，发生率为5.56%，程度均较轻可以坚持用药完成试验。2例患者使用瑞格列奈后出现与药物相关的肝脏转氨酶升高，但升高值均在正常的2倍以内，停药后2周复查肝脏指标全恢复正常。可能不相关的不良事件，如上呼吸道感染，关节痛，牙周炎等为20人次（占15.87%）；与药物关系无法评估的不良事件，如皮疹，女性患者月经改变等2人次（占1.59%）。
        （2）低血糖事件：治疗12周试验组的低血糖发生率为6.35%，发生例数为8例，9人次，这些症状包括饥饿，出汗，心慌，多发生在两餐中间。发生低血糖反应的患者随访时未检测出低血糖。
        （3）生命体征及其它实验室检查无特殊临床意义。治疗后体重和体重指数较治疗前略有升高[（64.8±11.3比64.4±11.3）kg；(24.0±2.9比23.4±3.0)kg/m2(p>0.05)。治疗后白细胞总数，血红蛋白常含量较试验前下降，但数值仍在正范围内。治疗前后肾功能，尿常规，血压，心电图改变差异无显著性。进一步分析药物不良反应发生与所用药物剂量大小无关。
        三．讨论
        新诊断2型糖尿病具有β细胞功能下降，早相胰岛素分泌缺失，胰岛素分泌质量下降的特点。早相胰岛素分泌的生理意义在于抑制肝葡萄糖产生，促进骨骼肌对葡萄糖的摄取和利用，从而抑制餐后血糖升高，减轻后期的高胰岛素血症。早相胰岛素分泌减弱不仅造成餐后高血糖，还造成餐后高甘油三酯血症，餐后血游离脂肪酸得不到有效控制。餐后高血糖刺激胰岛素分泌，导致高胰岛素血症，增加反应性低血糖。《joslin糖尿病学》指出，早相胰岛素分泌缺失出现在2型糖尿病的早期，先于空腹血糖升高，是引起餐后血糖升高的主要原因。因此临床治疗中应重视对胰岛素早相分泌的改善，加强对餐后血糖的控制。瑞格列奈是一种餐时血糖调节剂，主要通过抑制胰腺β细胞atp敏感的钾通起作用，特异性地恢复胰岛素早期分泌时相，降低餐时血糖高峰。瑞格列奈独特的药代动力学使其具备了改善或恢复生理胰岛素分泌的特点。瑞格列奈在30分钟内起效，增强1小时的胰岛素分泌高峰，确保餐时胰岛素快速应答，而快速代谢又能够使两餐间胰岛素分泌恢复到基础水平，从而改善早相分泌缺陷，提高胰岛素质量，促进胰岛素分泌与血糖相匹配。疗效确切，纠正高糖毒性快 。荟萃分析显示诺和龙降低hba1c的幅度与磺脲类和二甲双胍相当，为1.5%-2.0%，较格列酮类(1.0%-1.5%)和阿卡波糖、那格列奈(0.5%-1.0%)均高。本临床研究，初步结果证实瑞格列奈有明确的降血糖效果。本组中76%的患者是服用i或ii级剂量，即每日1.5—3.0mg。在我国进行的一项150名2型糖尿病患者参加的多中心临床试验结果和国外一些瑞格列奈临床研究也都显示它有明确的改善代谢的作用[1]。
        本研究进一步分析了药物剂量和疗效的关系，发现药物剂量增加对餐后血糖水平的下降更好，这与瑞格列奈起效快，降低餐时血糖高峰的作用机制有关，也提示疗效不好的患者增加剂量后可能获得更大的效益。有研究也比较了药物剂量与疗效的关系，表明2.0mg瑞格列奈组的fpg下降较0.25，0.5mg瑞格列奈组更显著。本研究fpg水平随剂量增加也有下降，只是三组剂量间fpg下降值差别不明显，这也可能与我们观察的时间较短有关。在挪威、瑞典、芬兰、丹麦一项对256名2型糖尿病患者进行的为期12个月瑞格列奈治疗的多中心临床试验表明：它能使fpg下降2.4mmol/l，hba1下降1.5%[2]。
        本研究的安全性结果显示瑞格列奈是安全的。服用瑞格列奈12周后收缩压略下降但下降幅度很小无临床意义。服用瑞格列奈后血白细胞计数及血红蛋白含量较试验前下降，但数值仍在正范围内，可能为降血糖后的血液浓缩状态有所改善。瑞格列奈治疗后患者体重略有增加，但无统计学意义，这可能与瑞格列奈促进胰岛素分泌，从而促进了葡萄糖在组织的利用，患者营养状况改善有关。本试验观察期内虽有2例患者转氨酶水平轻度升高，但均在停药2周内恢复。计算试验结束时受试者肝脏转氨酶均值低于治疗前，说明瑞格列奈并无明显肝脏损害。本研究中瑞格列奈主要的不良反应为低血糖，均为程度较轻的低血糖症状，主要发生在餐后，这与瑞格列奈的作用高峰时间有关。低血糖症状轻微基本不影响患者继续服药。消化道反应包括腹泻、腹胀、腹痛、恶心、便秘、多数也可坚持服药。这些副作用与文献报道的基本一致。
        综上所述，瑞格列奈有明确的减低空腹和餐后血糖的效果，尤其降低餐后血糖更明显。服药12周还可明显降低糖化血红蛋白水平，是新诊断2型糖尿病较为理想的降糖药物。瑞格列奈的安全性好，12周观察其主要的副作用为低血糖和胃肠道反应，偶有一过性的肝脏转氨酶升高和轻微的体重增加。
参 考 文 献
[1]潘长玉，朱禧星，李光伟等.新型口服抗糖尿病药物—瑞格列奈在中国2型糖尿病患者中的疗效和安全性分析.中华内分泌代谢杂志，1999，15：359-362.
[2]madsbad s，kilhovd b，lager i，supenor glycemie enntinl with repaglimde compared with glipzide in type 2 thahete,diabete，2000、49(suppl 1)；a1514.