摘要】  对执行2008年国家食品药品监督管理局颁发的《关于印发中药注册管理补充规定的通知》过程中存在的问题，进行考察分析，提出古代经典名方和证候类中药复方制剂研制和审批的看法和建议。

【关键词】  名方；证候；复方制剂；中药新药

             2008年，国家食品药品监督管理局颁发了《关于印发中药注册管理补充规定的通知》（以下简称：3号文件），对中药复方制剂的审批实施分类管理。旨在提高中药复方制剂研制水平。但实际操作中，发现从研制到审批客观存在许多无法逾越的问题和困难。

　　1  古代经典名方入选标准、疗效、特色评价标准尚难明确

    3号文件第七条指出：“来源于古代经典名方的中药复方制剂，是指目前仍广泛应用、疗效确切、具有明显特色与优势的清代及清代以前医籍所记载的方剂。”这是关于处方来源的笼统规定。为了便于统一操作，3号文件将古代经典名方具体目录的确定权交由“国家食品药品监督管理局协助有关部门制定并发布”。至今该目录尚未制定和发布出来。但这并不影响学术界思考该目录制定并发布的难度与可行性问题。分析这一规定，其中必须具备三个基本要件：一是清代或清代以前的古方（著作和方剂入选标准）；二是现今临床广泛应用且疗效确切（疗效标准）；三是处方组成具有中医药特色和优势（特色标准）。WwW.11665.COm三个要件既应有各自的具体要求和问题，又互相联系、密不可分，都以其他要件作为自身存在的必要前提。

    关于著作和方剂入选标准，此类中药复方应来自清代或清代以前的医籍，这些医籍至少包括经方、时方、方书、方论、验方和医案等。清代以前的方剂大致有几十万首，从中选取古代经典名方，建立开发目录，可操作性几乎是不存在的。可行的办法是，对这些书籍的取舍预先做出明确规定，即尽可能缩小古代经典名方的考察范围。那么这些书籍取舍的原则如何确定呢？学术界通常推崇经方或时方，但不可能将经方和时方全部开发为上市品种。客观地说，其他书籍中也不乏疗效卓著和特色突出的方剂，按理不应排除在外。因此，预先划定古医籍范围的做法似乎又不足取。古代经典名方目录的确定必然陷入两难的境地。另一方面，由专家从古代医籍中选取古代经典名方，建立处方目录，也应确定相关纳入标准，以约定专家的选录行为。但仅凭专家做处方分析确定古方是否入选，这样的依据具有多大论证强度，实际上是难以确定的。

    关于疗效标准，是一个非常复杂的问题。如果由“国家食品药品监督管理局协助有关部门制定并发布”的古代经典名方目录中选择研制处方，研制者必须有先见之明，即前期研究的复方恰好收录在古代经典名方目录中。否则，前期的所有研究都将面临较大风险，甚至前功尽弃。于是，自然提出由专家确定的古代经典名方目录与研制者先期研究的吻合问题。可以想见，吻合率高只能出现在一种情况下，即古代经典名方目录的决策者同时又是研制者，出现这种情况显然存在许多弊端，是不能允许的。面对这一现实，在古代经典名方目录尚未公布的情况下，所谓疗效评价实际上是不存在的。研制者只能在目录确定后有针对性地进行传统复方的疗效评价，才能提交可供考察的研究资料。故可预见，在较长一段时间内古代经典名方的疗效尚不可能纳入审查议程。尽管如此，确定审查古代经典名方前期疗效的方法和原则仍然是必要的。一般说来，古代经典名方前期疗效的确认与新药ⅱ、ⅲ期临床疗效的评审标准理应有所区别，但基本的评审方法和原则必须确定下来，才能规范评审，避免可能出现的偏差。诸如处方结构和剂量、提取工艺、用法用量、疗程、样本量、rct原则、单中心或多中心、中心的级别和水平、评价指标、评价方法等，均应做出具体明确的规定。需要特别指出，古代经典名方的疗效评价非常棘手。关键在于纳入病例标准、疗效评价指标和方法等的确定十分困难。3号文件要求“功能主治与古代医籍记载一致”，即是说，研制者提供的临床评价资料不应对传统的主治范围有所取舍。而古方主治范围通常比较宽泛，所涉及的病症之间未必存在逻辑关系，因而增加了临床疗效评价的难度和可操作性。例如，二至丸作为传统名方，2005版《中国药典》规定其主治“眩晕，耳鸣，咽干，鼻燥，腰膝酸痛，月经量多”；二妙丸则用于“足膝红肿热痛，下肢丹毒，白带，阴囊湿痒”。从现代医学角度来看，2首方剂主治病症之间基本没有逻辑关系，即主治的若干病症不可能同时出现，那么临床试验时纳入标准如何确定？疗效评价指标如何选择？采用何种方法评价疗效？同时还涉及与之相关的其他问题，如疗程如何确定？用药方法如何确定？等等。有人抱怨现在很难研制出六味地黄丸这样的传统制剂，其实，人们忽略了一个根本性问题，即所有传统名方中成药制剂（剂型改革例外）均未进行疗效评价。六味地黄丸用于“头晕，耳鸣，腰膝酸软，骨蒸潮热，盗汗，遗精，消渴”，这些病症多半不可能在同一种疾病中同时出现，若按照现实的评价方法，压根不可能开发成上市品种。因此，建立相应的、学术界认可的疗效评价指标和方法，此类品种的研制才具有可操作性。

    尚需说明，基于“广泛应用、疗效确切”的要求，仅仅提供此类中药复方制剂前期临床试验资料是不够的，还应提交与前瞻性研究无关的“广泛应用”的证明。“广泛应用”可以理解为在固定原处方构成和剂量配比的前提下，长期在临床上使用，其所干预的病症稳定在原功能主治范围之内。这样，就涉及三个硬性考查指标，即长期性、处方构成和剂量配比固定和主治病证固定。这三个方面的证明资料如何提供？如何确保三方面资料的真实性和科学性，即成为研制方和审批方必须统一的具体原则和方法问题。显然，目前尚未制定这样的原则和规范。

    关于特色标准，如果处方目录是经专家选定的，似乎不应成为问题。最为重要的是疗效，没有疗效就谈不上特色和优势。

　　2  临床应用疗效评价方法有待明确

    3号文件第八条指出：“主治为证候的中药复方制剂，是指在中医药理论指导下，用于治疗中医证候的中药复方制剂，包括治疗中医学的病或症状的中药复方制剂。”2002版《中药新药临床研究指导原则》拟定了13个证的临床研究指导原则，给此类制剂的临床试验创造了一定的条件，专家们期待相关品种尽快进入临床试验过程，反映出中医界的一种良好愿望。

    要求此类制剂的申报遵循中医药理论，处方来源、组方原则、功能主治等符合审评要求，一般不难做到。医院制剂、协定处方等大体可作为此类制剂的处方来源。但要求有“一定的临床应用基础”和“临床评价应以中医证候为主”，实际操作同样比较困难。这涉及申报之前的临床应用疗效评价问题和ⅱ、ⅲ期临床的疗效评价问题。好象与古代经典名方的问题相似，其实两者的疗效评价存在一定的差别。

    不成文的规定是，证候类中药复方制剂在辨证相同的条件下，可以涉及二、三个现代医学疾病。这样以来，二、三种疾病同证的辨证标准和纳入标准就需要合理拟定，是采用同一的辨证标准，还是建立面向各病不同的辨证标准，两种辨证标准如何建立，现在对此均无定论。如所周知，疾病不同，支持疾病诊断的主要症状基本上也是不同的，各病虽辨证相同，所属症状不可能完全相同。从疗效评价角度，各病的主要症状应当且必须参与证的论断和疗效评价，才能客观、准确地确定制剂的疗效，因而建立同一的辨证标准是不可取的。另外，不同现代医学疾病在纳入标准中病程的要求是不同的，而疗程和时间窗的设计也不可能相同，进而给药方法等必然彼此有别，因此，仅基于辨证相同而采用统一的临床试验方案是无法操作的。于是，疗效评价就会突破所谓证候的界限，纳入疾病的信息。既然此类制剂的研制与现代医学疾病直接相关，其疗效评价可否参照“主治为病证结合的中药复方制剂”的方式进行，是有待明确的。

    总体说来，3号文件颁发的出发点是好的，但可行性较差。在可以预期的时间内，尚不可能建立科学、规范的此类中药复方制剂研制和审批的标准。因此，此类品种的立项研制应慎之又慎。鉴于客观存在许多重大问题，未来可能存在两种发展趋势，一是将古代经典名方制剂和证候类中药复方制剂统一归入“主治为病证结合的中药复方制剂”；一是适当降低以上两类品种准入的门槛，给中医药比较宽松的发展空间，此外可能别无其选择