摘要】 目的观察多西紫杉醇联合氟尿嘧啶腹腔化疗治疗晚期胃癌的临床疗效及副作用。方法多西紫杉醇75mg/m2，静滴，第1天和第8天，氟尿嘧啶1.0g，腹腔灌注，第2天，21天为一周期，共2~4周期。结果总有效率为43.24％（16/37），中位疾病进展时间为5.3月，临床受益反应评价有效者占78.38％（29/37）。主要副作用为血液毒性反应，白细胞下降发生率72.97％。结论多西紫杉醇联合氟尿嘧啶腹腔化疗治疗晚期胃癌疗效好，毒性低。
【关键词】 多西紫杉醇；氟尿嘧啶；晚期胃癌；腹腔化疗；静脉化疗
docetaxel combined with intraperitoneal fluorouracil chemotherapy in treatment of advanced gastric cancer
zhan shanshan, wang zhigang, fu muchang
department of oncology, wuhan 161 hospital, pla, wuhan 430010, chinaabstract：objective to evaluate the clinical efficacy and toxicity of docetaxel combined with intraperitoneal fluorouracil treatment in patients with advanced gastric cancer (agc). methodsthirty seven patients were treated with docetaxel (75mg/m2, iv, d1 and d8) and fluorouracil (1.0g,peritoneal perfusion,d2) every 3 weeks for 2~4 cycles. resultsthe total response rate to combination chemotherapy was 43.24%(16/37). median time to progression (mttp) was 5.3months. the clinical beneficial response was 78.38%(29/37).the main toxicity reaction includes hematological toxicity. the incidence of leucopenia was 72.97%. conclusiondocetaxel combined with intraperitoneal fluorouracil in the treatment of advanced gastric cancer is effective and tolerable.
key words：docetaxel; fluorouracil; advanced gastric cancer (agc); intraperitoneal chemotherapy; intravenous chemotherapy
1资料与方法
1.1临床资料 37例均为术后使用奥沙利铂联合氟尿嘧啶静脉化疗无效或化疗后复发的复治病例，与以往化疗间隔1月以上，均为ⅳ期。Www.11665.cOM男27例，女10例，年龄36~77岁，中位年龄50岁。全部病例均经病理学诊断，有客观临床观察指标，低分化腺癌18例，中高分化腺癌12例，粘液腺癌7例。均有腹腔淋巴结转移，伴肝转移17例，肺转移9例，锁骨上淋巴结转移12例，腹水7例，局部吻合口复发7例。kps评分≥60，血常规、肝肾功能、心电图正常、预计生存时间大于3月。
1.2治疗方法 全部病例均采用静脉和腹腔双途径化疗，多西紫杉醇（艾素，江苏恒瑞制药生产）75mg/m2，iv, d1和d8，氟尿嘧啶1.0g，腹腔灌注，d2，21天为一周期，均完成2~4周期。腹腔化疗方法：采用单次直接腹腔穿刺法，穿刺成功后灌入43℃生理盐水1 500~2 000ml及氟尿嘧啶，为预防化学性腹膜炎，可在腹腔灌注液中加入利多卡因和地塞米松，有腹水病人可先适量抽取腹水。两周期后评价疗效，每周复查血常规及肝肾功能。
1.3疗效评价 按照who疗效标准评价，分为完全缓解（cr）、部分缓解（pr）、稳定（sd）和进展(pd)，总有效率（cr+pr），疾病控制率（cr+pr+sd），疾病进展时间（ttp）指从化疗开始到客观证据表明疾病进展的时间。
1.4临床受益反应（cbr）cbr包括患者的疼痛强度、镇痛药消耗量、kps评分和体质量变化，疗效分有效、稳定和无效。止痛有效：疼痛评分降低大于50％以上或镇痛药物量减少50％以上至少持续4周。kps评分有效：kps改善至少20分以上持续4周。体质量改善有效：体质量增加（非体液潴留）≥7％。cbr评估：疼痛评分或镇痛药用量、kps评分、体质量增加3项指标中1项有效，其他两项稳定者为有效，3项全部稳定者为稳定，其中任何一项无效则认为无效。
1.5化疗毒性反应 按照who毒副反应的分度标准分为0～ⅳ度。
2结果
2.1近期疗效 37例中4例仅完成2周期化疗（2例因病情进展、2例因重度骨髓抑制停止化疗），7例因骨髓抑制仅完成3周期化疗，其余26例均完成4周期化疗。疗效与化疗周期的关系，见表1。37例可评价疗效病例中cr 4例，pr 12例，sd 10例，pd 11例，总有效率43.24％（16/37），疾病控制率70.27％（26/37），疾病进展时间为3.5～7月，中位疾病进展时间为5.3月。不同转移部位病例近期疗效详见表2。37例均有腹腔淋巴结转移，其中单纯腹腔淋巴结转移3例，有效率100％，同时伴肝转移有效率35.29％（6/17），疾病控制率58.82％（10/17）；肺转移有效率22.22％（2/9），疾病控制率44.44％（4/9）；锁骨上淋巴结转移有效率25.00％（3/12），疾病控制率66.67％（8/12）；腹水有效率57.14％（4/7），疾病控制率57.14％（4/7）；局部吻合口复发有效率28.57％（2/7），疾病控制率85.71％（6/7），见表2。表1近期疗效与化疗周期
2.2临床受益反应 cbr评估有效者共29例，占78.38％，尤其是止痛效果明显，24例伴疼痛患者中20例止痛有效，其中8例疼痛完全缓解。化疗后kps评分有效者19例。体质改善有效者7例。不同转移部位病例近期疗效详见表2。表2近期疗效与影响因素
2.3毒副反应 毒副反应主要是骨髓抑制，白细胞减少发生率为72.97％（27/37），其中45.95％（17/37）为ⅰ～ⅱ度，27.03％（10/37）为ⅲ～ⅳ度，血小板减少32.43％（12/37），轻中度脱发51.35％（19/37），恶心呕吐32.43％（12/37），腹泻、便秘、腹胀、腹痛、末梢神经炎均较轻微，不需特殊处理。未出现严重的肝、肾、心脏毒性及超敏反应，未出现腹腔灌注引起的化学性腹膜炎、腹腔感染、种植转移、持续性肠麻痹、肠梗阻及肠穿孔等并发症。
3讨论
多西紫杉醇是一种半合成药物，能促进微管蛋白聚合并抑制微管蛋白解聚，从而形成稳定的非功能性微管束，抑制肿瘤细胞的分裂增殖，阻断细胞在g2/m期[2]。肿瘤细胞在g2/m期被阻滞后，大部分细胞发生坏死和凋亡，其作用是紫杉醇的2倍，对微管结合部位的亲和力也是紫杉醇的2倍，由于细胞内药物浓度比紫杉醇高3倍，且在细胞内潴留时间较长，因此抗肿瘤活性高于紫杉醇[3]。美国md anderson癌症中心ajani教授认为以多西紫杉醇为基础的化疗方案可能是近20年胃癌治疗的重要进展[4]。在初治的胃癌患者中，多西紫杉醇单药有效率为24％[5]，在以往接受过化疗的复治患者中，多西紫杉醇单药有效率为22％[6]。在多西紫杉醇联合氟尿嘧啶的二期临床研究中，constenla等报道总有效率为28％，疾病进展的中位时间为5.9月[7]，thusspatience等报道客观有效率为44％[8]。多西紫杉醇主要的毒性是中性粒细胞减少，该计量相关性毒性反应是可逆的并且无蓄积作用，用集落细胞刺激因子可以很好地预防和治疗。多西紫杉醇的非血液学副作用为过敏反应和体液潴留，用药前行地塞米松预处理可预防。在本研究中，入组对象均存在腹腔淋巴结转移，考虑患者经历过常规化疗，耐受性差，在保证化疗安全的前提下，为提高多西紫杉醇单药化疗的疗效，我们联合了腹腔化疗。腹腔化疗可使腹腔内保持恒定持久浓度的抗癌药，使腹腔内游离的癌细胞或残余微小病灶直接浸润在高浓度的药液中，提高化疗药物对肿瘤细胞的杀伤及抑制，预防腹腔内复发和转移。同时化疗药物经门静脉入肝，提高门静脉及肝内药物浓度，进一步杀灭经门静脉系统至肝的游离癌细胞或微小转移灶，有效防止肝转移。经门静脉入肝的化疗药物，绝大部分被分解代谢，仅有极少量进入体循环，腹腔和血浆中药物的平均高峰浓度比为12∶1，这就最大限度地减轻了全身毒副作用，可增大剂量提高疗效［9］。多数肿瘤细胞致死温度的临界点为43℃[10]，将腹腔灌注液加热至41℃~45℃进行腹腔化疗可进一步提高疗效。腹腔化疗主要的毒副作用为腹胀、腹痛，这与化疗药物刺激腹膜、肠麻痹及大量液体进入腹腔有关，在腹腔化疗药液中加入地塞米松和利多卡因可有效预防和减少其发生。在我们的治疗方案中选择氟尿嘧啶而不是顺铂腹腔灌注，是为进一步减轻胃肠道反应、肾毒性及骨髓抑制等毒副反应，同时减少化学性腹膜炎的发生，提高患者耐受性。若患者耐受性好，选择联合顺铂腹腔化疗，效果可能更佳。本研究的结果显示多西紫杉醇联合氟尿嘧啶腹腔化疗治疗晚期胃癌总有效率43.24％，疾病控制率70.27％（26/37），临床受益反应有效者占78.38％，其中对腹腔病灶的控制优于非腹腔病灶。这可能与静脉联合腹腔双途径化疗使腹腔病灶接受的药物浓度明显增高有关。而且伴肝转移的病例治疗效果不错，这可能与多西紫杉醇在肝脏代谢，同时腹腔灌注的化疗药物经门静脉循环入肝，经肝脏代谢，双途径提高肝脏药物浓度有关。该联合方案毒副作用小，骨髓抑制为主要表现，在粒细胞集落刺激因子的支持下患者均能完成治疗，其他不良反应经对症治疗后均能有效控制。如果患者耐受性更好或为初治病人，以多西紫杉醇为基础联合多药静脉化疗加腹腔灌注，疗效可望进一步提高。综上所述，我们认为多西紫杉醇联合氟尿嘧啶腹腔化疗治疗晚期胃癌有一定疗效，能显著改善患者生活质量，临床受益高，毒副作用可以耐受。
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［编辑：刘红武；校对：安凤］doi:10.3971/j.issn.10008578.2009.02.021
