【摘要】 目的评价接受替莫唑胺+铂类+生物治疗及传统药物达卡巴嗪+铂类+生物治疗不同方案治疗晚期黑色素瘤1年中脑转移情况； 探讨o6－甲基鸟嘌呤－dna甲基转移酶(mgmt)表达与替莫唑胺疗效的关系。方法88例晚期黑色素瘤患者中52例接受替莫唑胺+顺铂化疗6周期,36例患者接受达卡巴嗪+顺铂化疗6周期,观察治疗1年后两组脑转移发生率及mgmt表达与替莫唑胺疗效的关系。结果替莫唑胺组治疗1年后仅有2名患者发生脑转移，发生率为3.85%;达卡巴嗪组6名患者发生脑转移,发生率为16.67%。mgmt ()组疾病控制率为80％，mgmt（+～++）组40.91％。结论替莫唑胺治疗组脑转移率明显下降。mgmt表达与替莫唑胺药效有关,mgmt表达阴性治疗有效率更高。治疗前检测mgmt的表达情况，可预测化疗敏感性，制定个体化治疗方案，克服耐药，提高治疗效果。
【关键词】 黑色素瘤；替莫唑胺；脑转移；o6－甲基鸟嘌呤－dna甲基转移酶
clinical analysis of efficacy preventing brain metastases treated with temozolomide and biotherapy in malignant melanoma
fu yan, du nan, sun junzhong，hao yixin，zhao hui
department of oncology, first affiliated hospital ,general hospital of pla, beijing 100037,china
corresponding author: du nan, email: [email protected]：objective to compare the incidence proportions of brain metastases in malignant melanoma patients treated with tmz plus cisplatinbased or dticbased chemobiotherapy for one year. we further investigated the correlation between mgmt expression and efficacy of tmz.methodsin 88 cases, 52 patients with malignant melanoma were administered with tmz and 36 patients were treated with dtic for one year, then the incidence of brain metastases were calculated and the relationship between the mgmt expression and the efficacy of tmz were analyzed. resultsin tmztreated group there were 2 (3.85%) patients with brain metastases. the numbers of brain metastases in the other group were 6 (16.67%). the disease control rate in mgmt negative expression group was 80%, whereas, in mgmt positive expression group it was 40.91%. conclusionthe number of patients with brain metastases was low in tmztreated group.the efficacy of tmzbased chemotherapy is associated with mgmt expression. high efficacy of tmz treatment was found in patients without mgmt expression.
key words：melanoma; temozolmide; brain metastases; o6methylguaninedna methyltransferase
1资料与方法
1.1临床资料自 2004 年12月至2008年1月，我院收治的经手术后病理确诊的88例恶性黑色瘤患者，患者年龄为22~70岁，中位年龄56岁，男50例，女38例。Www.11665.com肿瘤原发灶在四肢及躯干部位46例、头颈部9例、消化及呼吸系统为21例，其他原发部位如阴道5例、阴茎1例、原发灶不明转移性恶黑6例。ecog身体状况评分(ps)0~2，手术后复发62例，26例曾经接受过il2和infα2b生物治疗，所有患者未接受过化疗。临床分期：ⅲ期24例，ⅳ期64例，均无脑转移,见表1。表188例恶性黑色素瘤患者临床特征
其中52例接受替莫唑胺(购自天士力公司)＋顺铂化疗6周期，另36例病人接受达卡巴嗪（购自南京制药公司）＋顺铂化疗6周期，所有患者均接受il2（北京双鹭药业有限公司，200万单位，皮下注射，隔日一次）、infα2b（美国先灵葆雅公司，300万单位，皮下注射，隔日一次）生物治疗。即替莫唑胺组为替莫唑胺＋顺铂+生物治疗，达卡巴嗪组为达卡巴嗪＋顺铂+生物治疗，其中接受替莫唑胺治疗的患者病理标本采用免疫组化方法检测mgmt蛋白的表达。
1.2免疫组化方法检测mgmt蛋白的表达 采用甲基转移酶诊断试剂盒（四川宇康生物技术有限公司），测定肿瘤组织 mgmt蛋白表达，实验方法按试剂盒说明书进行。结果判定根据显微镜下观察， 在肿瘤细胞核或胞浆内有棕褐色着色颗粒的为阳性，其中呈强着色、阳性细胞＞30%的为强阳性(++)；着色的阳性细胞在10%~30%为阳性(+)；着色程度很弱，不易判断或阳性细胞<10%的为可疑(+)；无着色细胞的为阴性()。
1.3统计学方法所有的统计数据均采用sas软件进行处理。所有的统计检验均采用双侧检验, p<0.05为差异有统计学意义。有效率组间的比较采用χ2 检验,采用wilcoxon 秩和检验对两组疗效进行比较。
2结果
2.1化疗近期疗效88例次进行疗效评价，所有有效病例均经过至少4周后进行影像检查确认。36例达卡巴嗪组疾病控制率（cr＋pr＋sd） 为61.11%。52例替莫唑胺组疾病控制率（63.46%），与达卡巴嗪组相比无显著性差异（p>0.05）,见表2。表2接受不同方案治疗患者近期疗效和脑转移发生率注：*替莫唑胺组与达卡巴嗪组比较( tmz group compared with dtic group),p<0.052.2接受替莫唑胺治疗与mgmt表达关系见表3。统计学分析表明，mgmt表达与替莫唑胺化疗效果呈显负相关。
2.3不良反应评价达卡巴嗪组和替莫唑胺组不良反应主要有白细胞减少、血小板减少，恶心呕吐、转氨酶升高等，见表4。从表中可以看出：替莫唑胺组ⅲ~ⅳ血液学毒性表3mgmt表达与替莫唑胺治疗的关系发生率低于达卡巴嗪组，两组比较有统计学意义（p<0.05）；肝功能毒性比较差异有统计学意义（p<0.05）；消化道反应、肾功能损害及脱发比较差异无统计学意义（p>0.05）。
3讨论
恶性黑色素瘤约60％是由黑痣恶变的，恶性化程度高，易发生远处器官转移。多数患者就诊时已行手术治疗，或有不同程度的转移。一旦发生脑转移，治疗难度加大，生存期显著缩短。传统化疗药物达卡巴嗪对于脑转移患者疗效较低，所以预防和治疗脑转移成为延长患者生存期的关键。本研究观察到接受替莫唑胺治疗1年后仅有2名患者发生脑转移，发生率为3.85％；达卡巴嗪组6名患者发生脑转移，转移率为16.67％；替莫唑胺组转移率明显下降，表明替莫唑胺在预防和治疗脑转移患者中可能存在其优势。mgmt是从细菌到哺乳类动物机体中存在的一种独特的dna修复酶，在dna损伤的修复中起着极其重要的作用。有资料证实有些化疗药的抗肿瘤作用能够被mgmt所逆转，可能会严重影响药物化疗效果[910]。替莫唑胺（temozolomide，tmz）的细胞毒作用同样主要通过dna鸟嘌呤6号氧的烷基化介导[1112]，其效果与mgmt有何关系？我们的研究发现在接受替莫唑胺＋顺铂＋生物治疗化疗的52名患者中mgmt表达()的患者有效率明显高于mgmt表达(+～++)，表明mgmt ()的治疗效果更好，提示mgmt表达与替莫唑胺药效有关，mgmt表达阴性治疗有效率更高。因此我们推断,在化疗前检测mgmt表达,有助于在临床上更有效地判断哪些患者更益于使用替莫唑胺治疗,而对于mgmt阳性患者,则可针对性的制定克服耐药的方案,提高临床疗效。恶性黑色素瘤恶性程度高，通常采用常规化疗、免疫治疗相结合治疗方法。有些药物治疗效果欠佳，缓解时间短，限制了患者生存期。替莫唑胺在治疗有效率及预防和治疗脑转移效果较好，有可能延长患者生存期，提高生存质量。
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