【摘要】 探讨脂联素通过对血管内皮细胞及其产生的一氧化氮对血管内皮的功能产生影响，在动脉粥样硬化、冠心病、高血压等心血管疾病方面起到重要的调节作用；血浆脂联素水平低已逐渐认为是心血管疾病的独立危险因素。
【关键词】 脂联素； 血管内皮细胞； 心血管病
advances on the relationship study between adiponectin and cardiovascular disease zhao zhiqiang1, tian fengshi2. 1. tianjin medical university, tianjin 300070; 2. department of cardiology, tianjin gong’an hospital, tianjin 300050, china
abstract： adiponectin has an impact on the endothelial function by its direct effect on blood vessel endothelial cells and by the nitrogen monoxidum it generates. adiponectin plays an important modulatory role in the cardiovascular diseases like arterial atherosclerosis, coronary heart disease and hypertension. low level of plasma adiponectin has gradually been recognized as an independent risk factor for cardiovascular diseases. further investigations on adiponectin will open up a new area for the basic and clinical research of cardiovascular diseases.
key words： adiponectin; endothelial cells; cardiovascular diseases
脂肪组织是人体重要的内分泌器官之一，具有旺盛的分泌功能，能分泌多种细胞因子，如：肿瘤坏死因子α（tnfα）、瘦素（leptin）、抵抗素（resistin）、脂联素（adiponectin, apn）等。WwW.11665.CoM其中apn与心血管疾病及代谢综合征紧密相连，动物和人类实验证实apn具有调节糖脂代谢、抗动脉粥样硬化（atherosclerosis, as）、抗炎和抗损伤后内膜增生、抗糖尿病等诸多特性，apn在as的发病机制中起着重要的调控作用，并且与高血压、血脂异常、肥胖和糖尿病、冠心病（coronary heart disease, chd）危险因素都有一定的相关性。总之, apn在脂肪组织血管轴中发挥重要的中介作用。
1 apn的重要结构特征
apn属于胶原蛋白超家族，含有4个结构区域：氨基端信号序列、胶原样结构域、非同源序列和羧基末端的球型结构域。apn的球形结构区域的三维结构与tnfα非常相似，是其发挥功能的主要结构，提示apn的作用与tnfα有一定的相关性。球状apn作为其蛋白水解产物和主要活性片段也存在于人血循环中,它可以激活血管内皮细胞核因子κb（nfκb），诱导促炎症因子和黏附分子基因的表达；球形结构域和胶原序列两者的相互作用能够确保apn多聚体形式的稳定。yamauchi等［1］通过表达克隆分离到apn受体(adiponectin receptor, adipor)的2个亚型：分别为adipor1和adipor2；这两种受体在动脉粥样斑块及巨噬细胞中有明显的表达［２］，提示apn在as等心血管疾病中可能发挥重要的生物活性作用。
2 apn的信号转导通路
2.1 腺苷酸活化蛋白激酶（ampk）信号转导通路
motoshima等［３］研究发现，ampk是一种存在于所有的真核细胞当中可以作为能量传感器的蛋白激酶。ampk的活化与apn的信号传递相关，ampk可能介导apn在内皮细胞中的信号传递。研究显示，apn通过活化ampk信号来调控缺血组织的血管生成[４]，在这一过程中存在着一条重要的信号转导通路，即apnampk磷脂酰肌醇3激酶（pi3k）丝/苏氨酸蛋白激酶（akt）一氧化氮合酶（nos)信号轴。球形apn促使热休克蛋白90与nos结合并活化pi3kakt通路，导致nos的磷酸化和no的生成，最终引起内皮依赖性血管舒张［５］。ampk在内皮细胞中能活化内皮型一氧化氮合酶(enos），为apn和no的产生提供了一个潜在的信号连接。ampk活化enos的过程依赖akt的活化，其中akt与pi3k信号通路相连。apn还可能借助抑制细胞内还原型辅酶ⅰ/ⅱ氧化酶活性，从而增强no的产生。
2.2 过氧化物酶体增殖物激活受体（ppar）信号转导通路
ppar是一种由配体激活的核转录因子，有α、β和γ 3种亚型，是apn的重要信号转导通路；apn受体结合激活p38信号通路，活化pparα后发挥抗as、改善胰岛素抵抗、降血糖及抗炎等生物学作用，适当降低pparα活性能够防止脂肪细胞肥大、降低tnfα、抵抗素和游离脂肪酸水平、上调apn和瘦素水平，表明其在调节脂肪细胞肥大和胰岛素敏感性方面具有重要作用。研究提示，ppar可以诱导apn受体的表达，人单核细胞可表达pparα，当单核细胞分化为巨噬细胞后，pparα表达量随之增加［２］。pparγ是研究最为广泛的一种亚型，它与细胞分化、ⅱ型糖尿病、as等有着密不可分的关系。pparγ的激活可能是apn与adipor2结合产生的一个效应，pparγ对胰岛素耐受性的影响作用较大，其配体可能是直接或者是通过抑制tnfα的效应，作用于apn的启动子从而促进其表达，进而改善胰岛素抵抗患者的as。
3 apn对血管内皮细胞（vascular endothelial cell,vec）的 生物学作用
3.1 vec在心血管方面的生理作用
vec裱衬在整个心血管系统的内表面，是形成心血管封闭管道系统的形态基础。正常情况下，vec的主要功能是抑制血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cells, vsmc)增生、血管平滑肌收缩、白细胞黏附、血小板聚集和血栓形成等功能。此外vec内含enos，vec被激活后使enos活化以l精氨酸与o2为基质，加上一些辅助因子产生no和l瓜氨酸。no具有抑制血小板聚集、抑制vsmc增生、调节血管张力、调节内皮血细胞的相互反应及调节心肌收缩功能等作用，可见no与心血管的生理功能关系密切，在as、高血压及chd等疾病的发生、发展过程中起着重要的作用。
3.2 apn与血管内皮功能
apn对心血管系统的重要作用是能促进enos的产生或减轻内皮细胞氧化型低密度脂蛋白对enos的作用，从而促进no的生成［６］。apn可以减少活性氧的产生，进而增加no的生成量。apn对巨噬细胞的形成及吞噬作用、单核细胞的黏附有很大影响，表现在拮抗tnfα的生成及其作用方面。内皮细胞被tnfα激活后，使更多的单核细胞黏附于内皮细胞表面，形成动脉粥样斑块，这也是血管性疾病发生发展的关键步骤。apn不影响tnfα与内皮细胞的结合，以剂量依赖性方式抑制tnfα诱导的nfκb抑制蛋白的磷酸化及随后的活化，而抑制血管细胞黏附分子的表达。apn能与vec的胶原ⅰ、ⅲ、ⅴ特异性结合，免疫组织学研究证明，在损伤的血管内皮及内皮间隙有apn聚集，而损伤周围完整的内皮及内皮间隙中却找不到它，表明apn参与血管损伤修复。
4 apn、血管内皮功能与心血管疾病
有研究对apn在脂蛋白代谢中的作用进行了探讨，发现其与脂蛋白残粒样颗粒胆固醇、甘油三酯、极低密度脂蛋白载脂蛋白b等呈直接负相关，经多元回归分析后，apn是上述变量的独立预测因素，提示它在调控脂蛋白代谢中发挥着独立的作用，而脂代谢异常又与心血管疾病密切相关，血浆低apn水平可能已经成为心血管疾病的独立危险因素［７］。
4.1 apn与as
低apn血症与初始的as具有相关性，一项针对apn和脐静脉内皮细胞表达单核细胞趋化蛋白的影响的研究发现，apn可以抑制tnfα诱导的内皮细胞单核细胞趋化蛋白1的表达，为进一步阐明其抗as的机制奠定了基础［８］。as病变形成的关键环节是单核细胞黏附至受损的血管内皮并分化成为巨噬细胞和泡沫细胞，apn能抑制血管内膜下巨噬细胞清道夫受体的表达和脂质积聚来抑制其向泡沫细胞的转变，还可以抑制生长因子诱导的主动脉平滑肌细胞的增殖和迁移。最新的一项实验中还发现apn主要通过pi3k途径直接刺激内皮细胞产生no，从而促进血管舒张，证明了apn是调节脂肪组织和血管系统之间的一个重要血管轴。载脂蛋白e缺陷小鼠具有自发生成严重as的倾向，应用apn球型部分转基因治疗后,明显抑制了粥样斑块的形成，证明apn对as具有明确的保护作用；另外脂质代谢异常是as最重要的危险因素，血清apn浓度与高密度脂蛋白水平有明确的相关性, verges等［９］通过在活体内实行对载脂蛋白a1使用稳定同位素进行研究发现apn与其分解代谢率呈强负相关,并且与高密度脂蛋白内甘油三酯的含量有关，不依赖于肥胖和胰岛素抵抗。
4.2 apn与chd
chd的发病基础是冠状as, apn通过抑制vsmc的增殖和迁移、促进vec释放no等机制发挥抗血管炎症的作用 ，而对于低apn血症患者，这些作用则表现得比较微弱，最终会导致chd。研究显示chd患者的血浆apn水平显著低于无chd者，主要可能由于chd患者中炎症介质如tnfα和il6水平增高，二者均能抑制和减少apn在脂肪组织中的表达和分泌，导致血apn水平的降低；血apn积聚在受损伤的血管壁甚至斑块内，半衰期缩短，使其水平降低［１０］。frystyk等［１１］通过病例对照研究证明提高血清apn水平与低chd危险因素有关，且它们之间的联系与其他因素相比是独立的。早发的chd患者中apn水平明显降低，其基因的变异或突变决定着低apn基因表达，导致chd等心血管疾病的发生［１２］。一项针对745例确诊为2型糖尿病而无chd的患者进行了5年的随访后发现，发生chd事件者为89例，其中高apn者新发chd事件危险较低，表明血清apn水平增加与chd事件降低有关［１３］。nakamura等［１４］发现了apn与急性冠状动脉综合征(acs)相关的临床证据，他们测定了急性心肌梗死、不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛、健康对照者等4组对象的血浆apn水平，在这些acs患者中，前两组的血浆apn的浓度显著低于后两组，多元回归分析结果也显示血浆apn浓度与acs的发生独立相关。pischon等［１５］也在对大量男性人群进行调查分析后发现apn水平最高的人群比最低的人群心肌梗死率明显下降。研究显示apn通过抑制诱导型nos、辅酶ⅰ磷酸氧化酶蛋白表达及合成，防止心脏局部缺血及再灌注损伤［１６］。
4.3 apn与原发性高血压（ essential hypertension, eh）
apn、vec在eh发病中的作用引起了人们的关注，vec能生成、激活和释放多种活性物质，尤其no的调节作用在eh的发病中占有重要地位。一些离体和活体实验表明apn具有一定的内皮保护功能：apn可直接刺激人和牛的大动脉内皮细胞no的产生［１７］，在牛的内皮细胞，球状apn可抑制由氧化型低密度脂蛋白诱导的细胞增殖和过氧化物的释放，改善enos的活性；apn能抑制内皮细胞黏附分子的表达以及vsmc的增殖和迁移，而内皮细胞和vsmc在调节血压的过程中扮演着重要的角色。apn可以在血管壁受损处聚集，抑制髓单核细胞的增殖，并抑制吞噬细胞活化和巨噬细胞产生tnfα等炎性因子［１８］，从而也证明了apn的内皮保护功能；yilnmaz等［１９］报道，在eh视网膜病变的患者中，视网膜病变0期患者其血浆apn水平明显高于视网膜病变l、2期，但明显低于血压正常者。furuhashi等［２０］认为eh患者血浆apn水平与肾素血管紧张素系统(ras)之间存在着一定的负相关性。
【参考文献】
［1］yamauchi t, kamom j, ito y, et a1. cloning of adiponectin receptors that mediate antidiabetic metablic effects \[j\]. nature, 2003, 423 : 762769.
［2］chinetti g, zawadski c, fruchart j, et a1. expression of adiponectin receptors in human macrophages and regulation by agonists of the nuclear receptors pparα, pparγ, and lxr \[j\]. biochem biophys res commun, 2004, 314:151158.
［3］motoshima h, goldstein b j, igata m, et a1. ampk and cell proliferation ampk as a therapeutic target for atherosclerosis and cancer \[j\]. physiol, 2006，574: 6371.
［4］ouchi n, kobayashi h, kihara s, et a1. adiponectin stimulates angiogenesis by promoting crosstalk between ampactivated protein kinase and akt signaling in endothelial cells \[j\]. j biol chem, 2004, 279: l304l309.
［5］xi w, satoh h, kase h, et a1. stimulated hsp90 binding to enos and activation of pi3akt pathway contribute to globular adiponectin indused no production: vasore1axation in response to globular adiponectin \[j\]. biochem biophys res commun, 2005, 332: 200205.
［6］motoshima h, wu x d, mahadev k, et a1. apn suppresses proliferation and superoxide generation and enhances enos activity in endothelial cells treated with oxidized ldl\[j\]. biochem biophys res commun, 2004, 315: 264271.
［7］chan d c, watts g f, ng t w, et a1. adiponectin and other adipocytokines as predictors of markers of triglyceriderich lipoprotein metabolism \[j\]. clin chem, 2005, 51: 578585.
［8］刘金波，邓华聪，葛 倩，等.脂联素对脐静脉内皮细胞表达单核细胞趋化蛋白1的影响\[j\].中华糖尿病杂志，2005, l3: 463464.
［9］verges b j m, petit l, duvillard g, et a1. gambert adiponectin is an important determinant of apoai catabolism \[j\]. arterioscler thromb vasc biol, 2006, 26:13641369.
［10］葛庆峰，闫 杰.急性心肌梗死患者血清脂联素水平的动态变化\[j\]. 临床荟萃，2005, 20: 601603.
［11］frystyk j, berne c, berglund l, et a1. zethelius serum adiponectin is a predictor of coronary heart disease: a populationbased 10year followup study in elderly men \[ j\]. clin endocrinol metab, 2007, 92: 571576.
［12］filippi e, sentinelli f, romeo s, et a1. the adiponectin gene snp+276g>t associates with earlyonset coronary artery disease and with lower levels of adiponectin in younger coronary artery disease patients (age <or＝50years) \[j\]. j mol med, 2005, 83: 711719.
［13］schulze m b,shai i, rimm e b, et a1. adiponectin and future coronary heart disease events among men with type 2 diabetes\[j\]. diabetes, 2005, 54: 534539.
［14］nakamura y, shimada k, fukuda d, et a1. implications of plama concentr ations of adiponectin in patients with coronary artery disease \[j\] . heart (british cardiac society), 2004, 90：528533.
［15］pischon t, girmanc j, hotamisligil gs, et a1. plasma adiponectin levels and risk of myocardial infaretion in men \[j\]. jama, 2004, 291: 17301737.
［16］tao l, gao e, jiao x, et a1. adiponectin cardioprotection after myocardial ischemia/reperfusion involves the reduction of oxidative / nitrative stress \[j\].circulation, 2007, 115: 1408 1416.
［17］tan k c, xu a, chow w s, et a1. hypadiponectinemia is associated with impaired endotheliumdependent vasodilation \[j\]. j clin endocrinol metab, 2004, 89: 765769.
［18］diez j, iglesias p. the role of the novel adiponectin cytederived hormone adiponectin human disease\[j\]. euro j endocrinology, 2003, 148: 293300.
［19］yilnmaz m i. sonmez a, kitic s, et a1. the association of plasma adiponetin levels with hypertensive retinopathy\[j\]. eur j endocrinol, 2005, 152: 233240.
［20］furuhashi m, ura n, higashiura k,et a1.blockade of the renninangiotensin system increases adiponectin concentrations in patients with essential hypertension\[j\]. hypertension, 2003, 42: 7681.
