【摘要】 肾素抑制剂已被认为系一类新的抗高血压药物，为降压药物的发展提供了可观的前景。本文就其作用机制及第一个口服肾素抑制剂阿利吉仑（aliskiren）的临床研究情况作一综述。
【关键词】 肾素抑制剂； 高血压； 阿利吉仑
renin inhibitors and hypertension kang li, zeng chaorong. department of cardiology, chengdu seventh people’s hospital, chengdu 610041,china
abstract： renin inhibitors represent a novel antihypertensive class and have a considerable promise as bplowering agents. this review summarizes the action mechanisms of rennin inhibitors, and clinical studies for the first oral rennin inhibitor: aliskiren.
key words： renin inhibitors; hypertension; aliskiren
肾素抑制剂（renin inhibitor，ri）已被认为系一类新的抗高血压药物，尽管因其生物利用度低及合成复杂等不足，目前仍未正式上市，但这一类型的新化合物仍为降压药物的发展提供了非常可观的前景[1,2]。wWW.11665.coM现将其降压机制及第一个口服药物阿利吉仑的临床研究进展作一综述。
1 ri抗高血压的主要机制
自1898年tigerstedt和bergmann首次证实肾素的作用以来，肾素血管紧张素系统（ras）已得到了广泛研究，肾素为ras链中一级频率限制酶，仅对底物血管紧张素原（ang g）有显著的特异性，其主要作用为控制血压（bp）和血容量，生理功能为分裂ang g n端释放10肽氨酸血管紧张素ⅰ（angⅰ），再经血管紧张素转换酶（ace）作用而生成血管紧张素ⅱ（angⅱ）[2]。抑制肾素的病理生理结果为血浆肾素活性（pra）、angⅰ、angⅱ和醛固酮水平下降，而对ang g、ace活性、at1和at2受体、缓激肽和p物质没有明显影响，抑制肾素将不会产生ace抑制剂（acei）和ang阻滞剂（arbs）的诸多不良反应[3]，因此，抑制肾素理论上可能具有超过acei或arbs的潜在获益。肾素抑制剂与acei或arbs的主要生化差别为前者显著抑制肾素活性而不改变ang g表达，使angⅰ和angⅱ均明显减少，ri已被认为系另一类新的抗高血压药物。
2 第一个口服ri——阿利吉仑（ic50：0.6 nmol/l）
经34个试验超过6000例患者研究后，2006年4月美国fda已接受阿利吉仑为治疗高血压的新药，阿利吉仑为目前仅有的一个进展到ⅲ期临床试验的ri[35]。
2.1 阿利吉仑对ras的影响
口服阿利吉仑使钠消耗土拨鼠肾素浓度（prc）呈剂量依赖性升高，pra则被显著抑制，1 mg/kg和3 mg/kg分别抑制pra达6 h和24 h[6]。健康志愿者口服40、80、160、640 mg/d 阿利吉仑后，pra、angⅰ、angⅱ均呈剂量依赖性减少，与安慰剂比较，最大剂量阿利吉仑减少angⅱ约80%，而prc升高超过10倍，20 mg/d依那普利和160 mg/d 阿利吉仑降低血浆和尿醛固酮约40%～50%[4]。男性健康志愿者单剂口服300 mg阿利吉仑减少pra、angⅰ和angⅱ血浆浓度48 h，阿利吉仑抑制pra时，刺激活性肾素进入循环比160 mg缬沙坦更明显（分别约15倍和10倍），两药均较长时间降低了尿醛固酮排泄（分别为48 h和8 h），阿利吉仑150 mg与缬沙坦80 mg联用效果类似于单用阿利吉仑300 mg，但比缬沙坦160 mg强[7]，提示小剂量ri和arbs联合可能对肾素系统有协同作用。轻中度高血压患者单剂口服150 mg/d阿利吉仑3周后pra抑制65%，5 mg雷米普利和150 mg厄贝沙坦使pra分别升高95%和175%，阿利吉仑与氢氯噻嗪、雷米普利或厄贝沙坦联合使用pra类似于基础水平或下降[8]。轻中度高血压患者口服37.5、75.5和300.0 mg/d阿利吉仑也发现pra呈剂量依赖性下降50%～80%。轻中度高血压患者，口服75～150 mg/d 阿利吉仑，8周后pra下降65%，单用氢氯噻嗪（6.25～25.0 mg/d）pra升高72%，但两药联合使用pra则有明显下降[9]。
2.2 阿利吉仑的药物动力学研究
土拨鼠单剂口服3或10 mg/kg 阿利吉仑 1.5 h后达血浆峰浓度，24 h后逐渐下降。口服10 mg/kg平均半衰期为2.3 h，计算生物利用度为16.3%[6]。健康志愿者口服40～640 mg/d血浆浓度呈剂量依赖性升高，3～6 h后达峰浓度，半衰期平均（23.7±7.6）h（20～45 h），提示阿利吉仑适合1次/d口服，75 mg明胶硬胶囊，平均生物利用度为2.6%，抑制50%肾素需要浓度（ic50）为0.6 nmol/l，口服5～8 d后达血浆稳态浓度。阿利吉仑主要以未代谢形式胆囊排出，仅<1%由尿排泄，平均蛋白结合率为45.5%。阿利吉仑不被细胞色素p450代谢，故不会被华法令活性干扰，与洛伐他汀、氨酰心胺、塞来考昔和西咪替丁不发生临床相关药代动力学相互作用[10]，健康志愿者口服300 mg 阿利吉仑与氨氯地平10 mg、缬沙坦320 mg、氢氯噻嗪 25 mg和雷米普利10 mg也无临床相关药物动力学相互作用，联合用药患者一般能较好耐受[11]。
2．3 阿利吉仑的药效学研究
土拨鼠单剂口服阿利吉仑1～30 mg/kg后血压呈剂量依赖性下降。口服30 mg后1 h平均动脉压最高下降达30 mm hg (1 mm hg＝0.133 kpa)，并持续24 h，10 mg/kg的降压效果相当于10 mg/kg缬沙坦或苯那普利[6]。双倍转基因鼠（dtgr）口服15 min后也呈剂量依赖性bp下降，与acei和arbs降压效果相似。pilz等[12]给dtgr皮下注射阿利吉仑（0.3～10 mg·kg－1·d－1）2周，血压也呈剂量依赖性下降，并发现静脉滴注阿利吉仑延长了dtgr生命，减少蛋白尿、阻止心脏肥厚、巨噬细胞浸润心脏也明显减少。两种剂量阿利吉仑（0.3和3 mg·kg－1·d－1）治疗dtgr 3周后，降压和减少尿蛋白的效果均优于1 mg·kg－1·d－1缬沙坦，与未治疗组比较，减少了心脏肥厚、左心室壁厚度，改善了e/a比率，同时减少了蛋白尿并使cr正常，生存率比较差别显著，未治疗组无1例生存，1 mg·kg－1·d－1缬沙坦组74%生存，而两种剂量阿利吉仑和10 mg·kg－1·d－1组缬沙坦100%生存，说明肾素抑制剂对靶器官和生存率的获益与arbs相等[13]。
2. 4 阿利吉仑的临床试验
轻中度高血压口服37.5、75、150和300 mg/d 阿利吉仑 4周呈剂量依赖性降低白天动态sbp，与氨氯地平100 mg/d降压效果无明显差别。150、300和600 mg/d治疗轻中度高血压8周后sbp和dbp均呈剂量依赖性下降，150 mg降压效果与150 mg/d厄贝沙坦相似，300和600 mg/d降低dbp作用明显强于150 mg/d厄贝沙坦。轻中度高血压患者在氢氯噻嗪 25 mg（n＝23）基本上分别加服阿利吉仑 75 mg和150 mg/d治疗3周后，白天和夜间动态血压(abpm)下降均比单用雷米普利显著，夜间abpm比单用厄贝沙坦下降显著[8]，阿根廷villamil等[9]使用75～300 mg/d治疗轻中度高血压，8周后bp下降明显优于安慰剂，阿利吉仑联合氢氯噻嗪（6.25，12.5和25 mg）降压效果明显优于两药单用。bp反应率（dbp＜90 mm hg或下降≥10 mm hg）与控制率（sbp/dbp＜140 mm hg）也明显优于单用药治疗。美国休斯顿研究1123例轻中度高血压，300 mg/d治疗2～4周，sbp和dbp降低也明显优于安慰剂，单用阿利吉仑75、150和300 mg和联合应用缬沙坦80、160和320 mg均呈剂量依赖性bp下降，联合用药降压作用均优于两药单用，与缬沙坦联合氢氯噻嗪相似[14]。瑞士jordan等 [15]对氢氯噻嗪治疗4周无反应的489例肥胖高血压随机增加阿利吉仑 150 mg、厄贝沙坦150 mg和氨氯地平5 mg或安慰剂继续治疗8周，阿利吉仑组bp下降类似于厄贝沙坦和氨氯地平组，明显优于安慰剂组。日本kushiro等对455例dbp为95～110 mm hg患者随机采用75、150和300 mg/d 阿利吉仑治疗8周后与安慰剂比较，dbp呈剂量依赖性下降，达到成功治疗反应率（dbp＜ 90 mm hg或下降≥10 mm hg）分别为47.8%、48.2%和63.7%，而安慰剂组仅27.8%（p＜0.005）[16]。韩国oh等 [17]采用150、300和600 mg/d阿利吉仑和安慰剂治疗672例高血压，8周后sbp/dbp下降明显优于安慰剂组，治疗撤出后bp下降效应仍持续2周，亚组分析各种剂量阿利吉仑均明显降低了abpm。
2．5 阿利吉仑的不良反应及安全性
目前资料提示轻中度高血压对各种剂量阿利吉仑均有较好的耐受性，不良反应与安慰剂相似，226例轻中度高血压患者剂量达300 mg/d，患者也能很好耐受，37.5、70、150和300 mg不良反应与10 mg氨氯地平无差异，最常见为疲乏、衰弱、胃肠道不适或头痛。gradman报道的652例不良事件和终止试验发生率均相对较小，类似安慰剂和150 mg厄贝沙坦，常见不良反应为头痛。眩晕、腹泻、胃肠道不良反应可能与剂量相关，无严重不良反应发生。阿根廷villamil等[9]报道（n＝2776）75、150、300 mg/d治疗8周患者均能耐受，休斯顿pool等[14]报道（n＝1123）300 mg/d的耐受性和安全性与安慰剂相似，瑞士jordan[15]报道（n＝489）肥胖高血压患者，阿利吉仑 150 mg联合氢氯噻嗪 25 mg治疗8周的耐受力和安全性类似于氢氯噻嗪联合安慰剂，明显优于氢氯噻嗪联合氨氯地平。日本报道（n＝455）75、150、300 mg/d治疗8周不良反应率53%～55%，类似于安慰剂50%[16]，韩国报道（n＝672）150、300和600 mg/d治疗8周不良反应率分别为40.1%、46.7%和52.4%，与安慰剂43.0%无显著差别[17]。老年人阿利吉仑暴露（exposure）仅中等度增加，开始用药不需调整剂量[18]，肝功能中度损害者开始用药也不需调整剂量[19]，2型糖尿病患者和健康志愿者均能很好耐受口服300 mg 阿利吉仑[20]。但ferro等[1]认为，目前尚难正确评价阿利吉仑的不良反应，不仅因为临床试验量和样本量较小，而且ⅰ、ⅱ期临床试验均入选健康志愿者或轻中度高血压患者，许多危险因素（如严重肾功能不全和高龄患者）未纳入研究，根据目前的结果和推测的生化机制，预测肾素抑制剂的不良反应类似于arbs是合理的。
3 应用前景和局限性
20年来，发展口服ri遇到了大量困难，第1个口服ri阿利吉仑的研制取得了突破性进展。作为ras频率限制肾素催化酶，ri获益理论上超过了acei和arbs等其他ras抑制剂，轻中度高血压短期临床试验单剂口服阿利吉仑 150～300 mg明显降低sbp和dbp，类似于acei和arbs，耐受性与安慰剂相等，没有心率增快和耐受性差的证据，似乎可作为轻中度高血压患者有效的治疗选择[21]。但是要在传统标准治疗基础上增加新类型治疗药物选择，需要对发病率和死亡率获益的证据，此外，不同患病人群，如肾功能不全高危患者、高龄人群均需长期的评价，在长期预后试验发表以前，阿利吉仑在抗高血压领域的地位仍有待确定，要完成上述使命也许尚需7～8年时间[5]。
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