作者：梁增杰 邓增潮 丁勇泉

    【摘要】  目的  分析肾移植患者术后环孢素a（csa）的使用及其血药浓度监测情况。方法 采用荧光偏振免疫法（fpia）测定56例肾移植患者术后csa谷浓度，分析各种因素对csa血药浓度的影响。结果 在56例肾移植术后患者583次csa血药浓度监测中，418例次达到有效血药浓度(100～450ng/ml)，127例次小于有效血药浓度(100ng/ml)，38例次高于有效血药浓度(450ng/ml)。csa血药浓度和服药剂量随术后时间的延长呈现下降趋势，且个体差异较大。结论 csa不良反应大，治疗窗范围窄，应定期监测csa血药浓度并及时调整给药方案，对于提高肾移植患者的长期存活率，降低其毒性和不良反应具有重要的临床意义。
    【关键词】  肾移植  环孢素a  血药浓度监测 

【abstract】 objective：analysis of renal transplant patients postoperative cyclosporine a (csa) use and the situation monitoring on plasma concentration.methods：using fluorescence polarization immunoassay method (fpia) to assay csa valley concentration of 56 cases of renal transplant patients postoperative.through the results to analyze the various factors on the influence of csa blood drug concentration.results：in 583 times monitoring on plasma concentration of csa to 56 cases of renal transplantation patients, 418 cases of times achieve the effective plasma concentration (from 100 to 450ng/ml), 127 cases of times lower than effective plasma concentration (100ng/ml), 38 cases of times higher than effective plasma concentration (100ng/ml). the plasma concentration and drug dose of csa is following with postoperative of prolonged downward trend, and that the individual difference is bigger.conclusion：badness reaction of csa is big. therapeutic window is narrow, so should monitoring the therapeutic drug and adjust medication. it is an important clinical significance to improve renal transplant long-term survival of patients and reduce its toxicity and adverse reaction.
    【key words】 renal transplant   cyclosporine a   plasma concentration monitoring
    肾移植手术是末期肾衰竭患者的最好选择，肾移植手术后必须服用免疫抑制剂环孢素a（csa）来预防肾移植后的排异反应。www.11665.coMcsa是一种强效、高选择性的免疫抑制剂，广泛用于器官移植术后抗排异反应和其他自身免疫性疾病的治疗。由于csa的生物利用度和药代动力学的个体差异较大，治疗窗范围窄，且其肾毒性反应与肾移植术后发生的排异反应难以区别，因此临床上必须定期监测csa。监测csa的血药浓度，及时调整剂量，有利于维持患者的最佳免疫抑制水平，提高肾移植的存活率，并减少毒性反应和排异反应的发生，对于临床合理用药具有重要意义。
    1 材料与方法
    1.1一般资料：已进行肾移植的病人56例，其中男性41例，女性15例，年龄23～61岁。
    1.2给药方法与剂量：肾移植术后均采用csa作免疫抑制治疗，剂量随术后时间因人而异，每12h给药1次。取样时间在服药达稳态后于清晨服药前抽血，以测定稳态谷浓度。用药期间定期检查肝肾功能、血尿常规及csa血药浓度，并根据检查结果和临床情况及时调整药物剂量。
    1.3仪器与试剂：ａxsym5.2免疫荧光自动分析仪及全血csa单克隆试剂盒均为美国abbott公司产品。
    1.4监测频率及方法：所有患者在移植术后一周开始监测csa血药浓度，3个月内每周1次，3个月后每个月1次，肾功能或临床表现异常时可随时监测。应用美国雅培公司的ａxsym5.2免疫荧光自动分析仪及全血csa单克隆试剂盒，用荧光偏振免疫法（fpia）监测csa全血浓度。
    1.5标准曲线及参考值：标准曲线范围分别为0、100、250、500、1000、1500 ng/ml。csa血药浓度的参考治疗窗浓度范围为：术后第1个月350～450ng/ml，第2个月250～350ng/ml。第3个月200～300ng/ml，4～12个月150～250ng/ml，12个月以上100～200ng/ml。
    1.6排斥反应与肝肾中毒的判断标准：（1)急性排斥反应(ar)的诊断：突有高烧，寒战，全身不适，烦躁，移植肾处胀痛, 伤口渗液或腹腔引流液增多，尿量锐减或有血尿。血清肌酐急剧升高超过原有水平30%。彩超检查提示移植肾血管阻力升高、锥体长大，并排除梗阻、血管栓塞等外科并发症，用大剂量甲强龙0.5-1.0g/d冲击治疗症状缓解。移植肾穿刺活检证实为急性排斥反应。（2）急性csa肝中毒的诊断：排除其他因素后，患者血胆红素≥34.2μmol/l，alt或ast升高，甚至akp升高。csa减量后血胆红素、alt、ast、akp恢复正常。（3）急性csa肾中毒的诊断：血清肌酐下降停滞或缓慢升高，尿量有所减少，mg2＋重吸收减少，k＋和h＋分泌减少与尿酸排泄减少。csa减量后症状很快好转。 
    2 结果
    2.1 在56例肾移植术后患者583次csa血药浓度监测中，418例次达到有效血药浓度(100～450ng/ml)，127例次小于有效血药浓度(100ng/ml)，38例次高于有效血药浓度(450ng/ml)。csa血药浓度见表1。
表1  56例肾移植术后患者583次csa血药浓度测定结果
分组例次血药浓度（ng/ml)百分比（%）
1127<100ng/l21.8
2418100~450ng/l71.7
338>450ng/l6.5
    2.2 在监测中多数病人在术后早期应用csa剂量较大的情况下，其血药浓度与剂量并不相符，而经过一段时间以后，在csa用量基本不变的情况下，其血药浓度会逐步升高，有些患者的csa血药浓度甚至高于正常治疗范围。

    2.3 在监测中有3例发生急性排斥反应，经测定csa血药浓度低于正常范围，通过应用激素冲击治疗及增加csa剂量后，血清肌酐逐渐降至正常水平。 
    2.4 在相同csa剂量的情况下，男性及青少年肾移植受者血中csa的有效维持浓度要低于女性和年长患者；在同样剂量下，不同病人其全血谷浓度可相差1～2.5倍。
    2.5 在监测中发现手术后12个月以上血药浓度高于有效浓度范围上限的患者, 有不同程度的肝、肾损伤, 经减少用量和服用护肝、护肾药物可得到恢复。
    2.6 有时患者的csa剂量减少后，csa反而与未减量前持平或更高，检查其肝功能大部分有异常。
    3  讨论
    3.1  csa的不良反应较多，毒性较大，且与血药浓度呈正相关。csa主要在肝内代谢后消除，故有肝功能减退时，csa在体内消除减慢，血浓度上升，肝毒性进一步加重。csa引起的肝毒性一般无自觉症状，如厌食、恶心、呕吐、乏力等，故应严密监测肝功能。肾毒性一般发生在高血药浓度时，剂量降低后即可恢复正常。csa早期肾毒性具有迅速可逆的特点，减少csa剂量肾功能就可能恢复。当csa早期肾毒性与ar通过临床表现、有关生化指标及csa血药浓度都难以鉴别时，可先按ar处理，其次再考虑csa早期肾毒性。
    3.2  肾移植术后患者因使用多种免疫抑制剂，故并发症和不良反应较多，常合用其他药物，因而引起csa血浓度改变，故常规监测csa的血浓度极为重要。
    3.3  荧光偏振免疫法（fpia）是一种均相荧光免疫分析法，主要用于测定小分子量物质，如药物浓度测定。fpia与高效液相色谱法（hplc）、放射免疫法（ria）相比较，操作简便、快速省时、灵敏度高、结果准确、稳定性好，非常适合临床常规监测。
    4  结论
    对csa血药浓度的监测，避免出现csa浓度过大或不足，并结合患者的临床表现，及时调整患者的用药情况，使 csa全血谷浓度应尽量维持在相对较低水平，既能达到满意的免疫抑制效果，又能减少csa的不良反应，确保临床csa应用的安全有效。
 参 考 文 献 
[1]冯惠平,李碧峰,陈青青等.影响环孢素a血药浓度相关因素分析[j].中国药房;2008,19(2):147.
[2]王兰君,李国兴. 肾移植患者环孢素a血药浓度监测的临床分析[j]. 放射免疫学杂志;2008,21(04): 39.
[3]张春燕,顾健,杨薇,李玉珍.影响肝移植术后环孢素a血药浓度相关因素分析[j];中国药房;2006,17(01): 17.
[4]万元胜,师少军,吴伶,陈华庭.环孢素a血药浓度影响因素综述[j];药物流行病学杂志;2006,15(03):16.
[5]王昕,修赤英,赵环宇,孙云川.环孢素a的治疗浓度及其影响因素[j].首都医药,2004,11(22):43.