子宫内膜乳头状浆液性腺癌的研究进展
【关键词】 upsc;病因;前驱病变;分子标记;靶向治疗
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【摘要】 子宫内膜乳头状浆液性腺癌(upsc)是子宫内膜癌的一种特殊类型，具有独特的生物学行为，恶性程度高，治疗困难，预后差。其临床诊断率低，发病机制尚不清，治疗方案仍在探索之中。目前对于子宫内膜腺体异型增生(emgd)是upsc的癌前病变有了相关认识，这对今后早期诊断和防治该疾病起到一定的指导作用。此外，随着研究的深入，越来越多的分子标记将逐渐被人们所认识，分子靶向治疗也将为upsc的治疗带来希望。现将有关upsc的病因及病理，分子标记及相关治疗等作一综述。
【关键词】 upsc;病因;前驱病变;分子标记;靶向治疗
子宫内膜乳头状浆液性腺癌(uterine papillay serous carcinoma ,upsc)是子宫内膜癌的一种特殊病理类型，其发病率占子宫内膜癌的1%～10%[1，2]，发病年龄在65～72岁。WWw.11665.coM在子宫内膜癌的分类中，upsc不表达雌、孕激素受体(er,pr),常发生于萎缩或静止的内膜，组织学上upsc与透明细胞癌等均属于ⅱ型癌。其恶性程度高，高度侵袭性，早期易发生宫外转移，以腹膜扩散最高。由于本病临床上难于收集病例，对此研究不够充分，近年来国内外主要从前驱病变、病因、病理、分子学标记及其基因表达，综合治疗及预后等方面着手展开相关研究[3]。
1 病因及高危因素
有不少作者认为肥胖、糖尿病、高血压、不孕不育、绝经迟缓等因素均为雌激素依赖性内膜癌的高危因素，有报道[4]48%的子宫内膜样腺癌患者合并肥胖、糖尿病、高血压，60%有绝经延迟，15%～20%有不育史。他们认为upsc与普通子宫内膜样癌不同，大多数患者的er、pr为阴性，是非雌激素依赖性内膜癌，其发病与不孕、肥胖、糖尿病及外源性雌激素无明显相关性。
但此观点引起争议，kato报道30例upsc病例中，30%合并高血压，13%伴有糖尿病，20%有吸烟史，20%是肥胖患者。goff等报告的36例患者，39%患高血压，27%有吸烟史，11%有糖尿病，5%为肥胖者，约17%有激素替代治疗史。此外，upsc患者中有个人或家族乳腺癌史分别为12.4%～25%和16%～44%。biron shental[5]和lave等[6]发现upsc患者，32%有个人乳腺癌史，23%有家族乳腺癌史。所以可以认为乳腺癌可能是upsc的高危因素。
近期研究发现，s100a4去甲基化在upsc形成中起着重要的作用，用rt-pcr方法检测到upsc的s100a4的mrna水平升高。在upsc患者dna中可以检测到brca2和brca1的基因突变，突变率达27%[7]。
此外，bancher todesca等认为雌激素驱动慢通道引发子宫内膜样腺癌，内膜癌基因的双重模式引起的p53驱动的快通道引发upsc。
2 前驱病变
2.1 子宫内膜腺体异型增生(emgd) 有相关文献报道，浆液性子宫内膜上皮内癌(seic)在形态学上等同于浸润性upsc的高度恶性肿瘤细胞取代良性内膜表面上皮或腺体，从而被称为“假定前驱病变”。但由于其没有肌层和间质侵犯却在早期就有宫外扩散的症候，这种完全的恶性生物学行为不同于其他部位的上皮内癌或者原位癌。seic不是真正意义上的前驱病变。
目前，在liang sx等[8]研究中，子宫内膜腺体异型增生(emgd)可能是upsc发生的前驱病变。emgd 与upsc无直接的形态过渡，病灶多为灶状，其细胞学非典型性不明显，emgd与upsc具有杂合性缺失。
2.2 emgd的诊断 患者的年龄一般大于55岁，多见于绝经期妇女;emgd 细胞学异型性程度尚不到seic，但比伴或不伴化生改变的良性静止腺体异型性大。emgd显示p53免疫染色阳性，介于upsc和seic之间，ki指数评分4～6分以上;光镜下emgd细胞核呈圆形或椭圆形，比良性静止期内膜核增大2～3倍，质深，空泡状，核仁不明显，细胞极性紊乱。emgd可出现于内膜表面上皮或内膜腺体，可表现为内膜息肉，非内膜息肉样，一般发生于萎缩内膜，或轻度增生期内膜，但极少伴内膜具有非典型特征的良性病变，如出血和修复性上皮以及息肉化生等。
3 分子标记
3.1 ca125 以ca125≤35ku/l为正常参考值。临床上常以ca125作为评价upsc治疗反应及肿瘤进展的标记物，对术前了解有无宫外转移，判断预后及肿瘤有无复发均有参考价值。
3.2 人组织激肽释放酶-10(hunan kallilrein-10，hk-10) santin[9]研究表明，在upsc细胞组与卵巢乳头状浆液性癌(opsc)组中hk-10水平明显高于非癌组，且在子宫内膜腺癌细胞中未见hk-10分泌。预测hk-10可能是opsc新的分子诊断标记物之一。
3.3 c-erbb2和her-2蛋白 c-erbb2扩增参与子宫内膜癌的发生，其蛋白her-2表达与子宫内膜癌的组织学类型有关[10]。在upsc中，c-erbb2高表达而er、pr受体低表达，这与乳腺癌中c-erbb2与er负相关性是一致的。c-erbb2可能与upsc的非激素依赖性肿瘤发生有关。mallipeddi等发现upsc中her-2/neu癌基因扩增及过度表达。所以其表达产物her-2蛋白可能是一个upsc的分子标记。
3.4 p53 mallipeddi等还发现在upsc患者中70%以上有p53过度表达。且p53过度表达者生存率明显低于无p53过度表达者。zheng等[11]提出p53改变引起upsc。
3.5 白细胞介素6(il-6) bellone等测10例upsc组织标本和14例eec标本中il-6基因表达，发现upsca组大于eec组，体内il-6水平，upsc者远远高于eec者6.1倍(p<0.03)，提示il-6可能是upsc新的诊断分子标记物之一[12]，更多的证据进一步考究。
3.6 p27 p27是一个多功能周期蛋白依赖激酶抑制剂，对细胞周期起负调控作用，被称为候选的抑癌基因，研究表明upsc早期p27表达降低。
3.7 he4和ykl-40 he(人附睾蛋白4)是一种新的血浆标记分子，具可溶性，是间皮瘤相关性肽类，卵巢癌早期的一种诊断工具。ykl-40(人类软骨糖蛋白)是一种分泌型糖蛋白，在子宫内膜癌组织高表达，在宫颈腺癌中也表达较高。目前有报道he4和ykl-40可能也参与upsc的发生过程。
3.8 c-myc 最早在1989年boyd等曾在一种upsc细胞系spec-1中观察到含有与癌基因c-myc扩增有关的双倍微小的染色体,推测与upsc中有c-myc,最近发现在upsc原发及转移灶内均有c-myc扩增，而其他内膜癌则无c-myc扩增。
3.9 sncg(synuclein-r) r突触核蛋白(sncg)，也称作乳腺癌相关基因，位于染色体10q23，在乳腺癌组织中高表达，与其高侵袭力、转移、耐药性相关。为证实该基因是否在upsc的发生发展中也扮演重要角色，jacqueline等[14]对sncg对upsc的预后及耐药性作了相关研究，结果认为sncg是一种新的生物学标记，在upsc的高侵袭性，化疗耐药性等方面起着重要作用，是影响upsc预后的一个标志。
3.10 claudin-3 and claudin-4 konecny等[15]发现claudin-3和claudin-4在upsc中的表达远远高于其在透明细胞癌及普通内膜癌细胞的表达,表达水平与其高侵袭力有关，可作为一个诊断性的分子标记和靶向治疗的靶点。4 治疗及预后
upsc恶性程度高，早期发生远处转移，而转移程度与病理分期有关，目前对于肿瘤的治疗方案虽存在一定的差异，但已逐渐形成广泛的统一。根据病人的身体情况、病理分级、临床分期及发展趋势应采取综合治疗及个体化治疗原则相结合的方法。以全面分期手术为首选，辅以辅助性治疗。全面分期手术可以切除肿瘤组织并指导病理分期，手术包括：全子宫切除，双附件切除，大网膜，盆腔腹主动脉旁淋巴结切除，腹水冲洗液细胞学检查，腹膜活检。辅助性治疗包括化学治疗及放射性治疗，很多文献中都将顺铂-紫杉醇作为化疗的首选药物，此外泰素的出现也为其治疗带来前景。
对于手术分期ia患者，可考虑术后以顺铂-紫杉醇为基础的治疗方案，根据有无残留病灶，决定是否采取阴道短距离放射治疗[16]。多数文献报道用顺铂-紫杉醇能有效降低早期upsc复发率11.2%,在此基础上放疗相比未放疗者复发率26.9%(p=0.021)，化疗-放疗特别是对于ib、ic患者尤为明显，可延长生存时间。对于ⅱ期患者，通常采取术后以顺铂-紫杉醇为基础化疗，给予阴道短距离照射，或者全腹盆腔照射治疗(wapi)，放化疗联合治疗可降低复发率11%，较单纯放疗、化疗或无辅助治疗者，p=0.013，经综合治疗无1例复发，其5年生存率可高达86%[17]。
腹膜内化疗也成为一种新的化疗方法，对13名ⅰa～ⅳb期upsc患者给与腹膜内注射顺铂，同时静脉给予阿霉素和环磷酰胺，3年生存率达24.1%,予静脉同时注入顺铂，阿霉素及环磷酰胺的患者生存率相当。
腹膜内32p放射治疗和阴道近距离放射治疗一样，要求患者接受完全手术分期，最大范围切除癌灶，同时腹腔内残存病灶≤3mm，盆腔和主动脉旁淋巴结被清扫且无转移，术后8周内行腹膜内32p治疗。阴道短距离放射，应用高剂量率，总剂量2100cgy，分成3部分，(每部分700cgy，深度为距阴道表面0.5cm)或应用低剂量率6500cgy分成1～2部分(作用于阴道表面)。fakiris a.j等[18]对21例ⅰ～ⅱb期患者研究，2年总生存率、疾病专项生存率和无病生存率分别是89.2%、89.2%、79.7%。结果表明在充分的手术分期后腹膜内32p放射治疗和阴道近距离放射治疗作为upsc的辅助治疗是可行的。
对高分期及复发性upsc，术后密切临床观察，继而化疗和全腹盆腔照射。目前临床上采用tc(紫杉醇+卡铂)代替tap(阿霉素+顺铂+紫杉醇)治疗upsc，对于高分期及复发性upsc患者放射治疗不能降低复发率及提高生存率。
upsc的预后较差，化疗后，ⅰ期5年生存率平均达62.9%,ⅰa、ⅰb、ⅰc分别为81.5%、58.6%、34.3%，复发率分别为5%、29%、29%，ⅱ期复发率为36%，ⅲ、ⅳ期5年生存率为0～15%。5 分子靶向治疗及其前景
特异性分子靶向治疗将作为upsc的一种新的治疗手段。在以往的著作中，提出c-erbb2扩增参与子宫内膜癌的发生，与her-2/neu基因的扩增有关，因此，以her-2蛋白为分子靶点，使用抗her2单克隆抗体(herceptin)以达到抑制肿瘤增殖的作用[19]。
紧密连接膜蛋白claudin-3和 claudin-4在upsc中表现为典型的上调。claudin上调和肿瘤claudin缺失被认为是细胞粘附缺失机制和癌症转移发展的重要步骤。claudin-3和claudin-4表达与卵巢癌细胞的侵袭、活力和细胞存活的增加有关。santin等将产气荚膜梭菌肠毒素(cpe)应用于子宫内膜浆液性乳头状癌(upsc)的治疗,发现高度表达claudin-3和claudin-4的子宫内膜浆液性乳头状癌细胞系对cpe介导的细胞毒作用非常敏感, claudin-3和claudin-4有希望成为肿瘤治疗新的基因靶点。
pten基因是一个具有负调控作用的抑癌基因，pten功能的缺失从而激活pi3k-akt-mtor信号通路，mtor信号激活导致其底物4ebpl磷酸化和s6k1激活，对肿瘤细胞周期蛋白质翻译功能增强。所以抑制mtor对于抑制upsc的发生具有至关重要的作用。mtor通路在某些肿瘤活性增高，可作为这些肿瘤治疗的靶点[20]。
总之,从目前的诊治水平上看,准确的病理分期,全面的分期手术,必要的辅助放化疗结合,逐渐完善的治疗手段将成为指导我们诊治upsc的标准。然而，由于upsc病例稀少，在随机抽样研究中往往伴有一部分子宫内膜癌其他亚型，而接受治疗的upsc患者不到20%，鉴于其与普通子宫内膜癌在侵袭力，临床病理等不同，有必要单独分离出来研究，通过国际间的交流与合作，使人们对这一疾病有更加深刻的认识，争取早日能攻克难题。
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