多囊卵巢综合征性激素水平与胰岛素抵抗表现特点的研究现状

【关键词】  多囊卵巢综合征;性激素;胰岛素抵抗;表现特点

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【摘要】  多囊卵巢综合征(pcos)是育龄女性最常见的内分泌紊乱性疾病，其性激素水平与胰岛素抵抗(ir)的表现特点表明，ir是pcos患者高胰岛素血症、高雄激素血症的重要因素，也是 pcos糖脂代谢紊乱的基本诱因。本文讨论了pcos这两方面的表现特点及关系，为其发病机制的进一步探索研究提供理论依据。

【关键词】  多囊卵巢综合征;性激素;胰岛素抵抗;表现特点

　[abstract] polycystic ovary syndrome (pcos) is the most common female reproductive endocrine disorders. the performance characteristics of sex hormones and insulin resistance (ir)show that ir is not only one of the important factors of the pcos patients with hyperinsulinemia, hyperandrogenism,and also the basic incentive for glycolipid disorders. this article discusses the performance characteristics and relationships from the both sides of pcos,and the pathogenesis from it provides a theoretical basis for further exploration.

　　[key words] polycystic ovary syndrome; sex hormone; insulin resistance ;performance characteristics

　　多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome, pcos)是一种发病多因性、临床表现多态性的综合征,是绝经前妇女常见的一种极为复杂的内分泌及糖脂代谢异常所致的病理状态。www.11665.com其基本的病理生理改变主要为慢性持续的高雄激素血症和无排卵。其临床表现较为多样化,典型的表现为卵巢多囊性改变、高雄激素血症和黄体生成素(lh)/促卵泡激素(fsh)比值增高,不同程度的月经异常如月经量少、闭经、功能失调性子宫出血，以及不孕、多毛、痤疮、肥胖等,并常伴有随年龄增长而日益明显的胰岛素抵抗或高胰岛素血症和高脂血症。目前，该疾病发生发展机制尚不很清楚。近些年来，国外与国内在多囊卵巢综合征发生发展机制上做了许多探索，尤其在其性激素水平与胰岛素抵抗相关病例特点及二者关系方面做了较多临床研究工作，取得了一些成果。在此，笔者将从多囊卵巢综合征患者性激素水平和胰岛素抵抗表现特点及二者关系方面对多囊卵巢综合征的研究进展作一综述，以期为从事该疾病研究工作者提供一点借鉴。

　　1 多囊卵巢综合征的研究背景

　　多囊卵巢综合征的最早报道可追溯到1845年,chereau 首先描述了这种卵巢的形态学改变,1904年frindley称其为囊性退化卵巢,1935年stein-leventhal将其归纳为一组表现为肥胖、多毛、不孕和卵巢囊性增大的综合征,并明确地提出该综合征不是先天的、炎症性的或退行性病变的结果,而是内分泌的紊乱性疾病。由于病因不清楚,当时就称为 stein-leventhal 综合征。20世纪50年代,人们注意到这类病人尿lh升高,以及stein- leventhal 综合征具有许多非典型征象,并且发现雄激素增高是其主要的特征。因而从60年代开始逐渐改称为pcos。到了70年代,自下丘脑-垂体-卵巢轴模型确立之后,又了解到此类病人的lh、fsh水平与促性腺激素释放激素(gnrh)分泌之间的关系。自1980年burghen等首次提出胰岛素抵抗(insulin resistance, ir)参与pcos的发病过程以来,大量的研究证实ir与 pcos间也存在密切关系, ir 可能是 pcos发生发展的另一主要因素之一;在pcos诊断标准中ir指标虽未被列入,但 pcos患者存在全身和卵巢局部的ir状态,也许正是二者互为因果,循环发展的有力证据。

　　2 多囊卵巢综合征患者性激素水平变化的表现特点

　　多囊卵巢综合征患者性激素水平主要表现为高雄激素血症，临床则更多表现为多毛、痤疮、男性脱发或散在的脱发、一种或多种雄激素如睾酮(t)、游离t、去氢表雄酮硫酸盐(dheas)、雄烯二酮等升高。雄激素水平增高过度常导致多毛症;当然如毛囊对雄激素较敏感，睾酮向双氢睾酮(dht)过度转换或毛孔数量过多也会致多毛症。多毛症即是指远端毛发的量和分布增多。多数多毛和无排卵月经的青少年女性患有pcos。然而，在雄激素水平相同的情况下，不同的人多毛的严重程度不同。由于民族的特点，我国妇女较少见典型的多毛分布，毛的表现远少于其他人种，有时仅在乳头旁有几根长毛或细毛;痤疮以面颊及颌部为主，亦可发生于胸前和背部。

　　对于人类来说，其主要的雄激素是t和dht，而雄烯二酮和dheas是重要的雄激素前体。高雄激素血症是指雄激素产量增加和作用增强。雄激素主要产生于卵巢、肾上腺和外周组织，目前已知有超过95%的dheas来自肾上腺。因此，dheas是评价肾上腺功能的很好指标，有研究发现大约有50%pcos的dheas升高[1，2]。由于绝经前妇女的睾酮主要来自卵巢，因此测定t水平可作为评价卵巢雄激素产量的指标。性激素结合球蛋白(shbg)随雄激素水平增高而下降，导致游离睾酮水平升高。研究表明，pcos中所产生的过量雄激素主要来自卵巢而非肾上腺，所有dht均来自外周组织的转换。

　　3 多囊卵巢综合征患者胰岛素抵抗的表现特点

　　多囊卵巢综合征患者胰岛素抵抗主要表现为全身和卵巢局部的ir状态，相关病例特点表现为一系列糖脂代谢异常。其ir状态主要表现在以下几方面：(l)糖耐量下降:有研究发现，在口服葡萄糖的糖耐量试验中，肥胖的pcos患者的葡萄糖水平与年龄和体重匹配的有排卵的高雄激素血症妇女和正常对照妇女比较，均有显著升高，其中25%有糖耐量损害。而非肥胖的pcos患者，与正常对照比较，葡萄糖水平无差异。(2)胰岛素调节的葡萄糖清除率下降:在糖夹紧试验中，胰岛素调节的葡萄糖清除率在pcos患者中显著降低，其降低的程度达到35%～40%。(3)高胰岛素血症:当外周存在胰岛素抵抗时，胰腺β细胞的胰岛素分泌量代偿性增加。pcos-ir 在代偿性的高胰岛素血症下维持正常血糖稳态。(4)胰腺β细胞失代偿: 当ir继续发展,胰腺β细胞分泌功能因消耗而失代偿,脂肪组织释放的脂肪酸增多,肝糖异生合成增加,发生糖耐量低减,最终可形成2型糖尿病[3]。(5)胰岛素清除率下降:有研究通过采用c-多肽模型分析发现，pcos的高胰岛素血症与胰岛素肝脏清除能力下降有关。(6)从 pcos患者 ir状态的分子基础方面来看，其存在ir受体前、受体中、受体后水平与ir的密切相关性[4]：①在ir受体前水平，有研究发现胰岛素基因可变数目串联重复序列(variable number tandem repeat ,vntr)调节的多态性是pcos与 ir的重要易感位点,并和高胰岛素血症密切相关,胰岛素 vntrⅲ/ⅲ 纯合子基因型与 pcos尤其是排卵障碍的 pcos连锁相关。已有研究证明胰岛素样生长因子(igf)与胰岛素有很高的基因同源性,其可交叉结合相应受体。与之同时，近些年的许多研究也表明, igf 参与了 pcos患者 ir状态的形成, pcos患者的高 igf 水平亦是 ir状态的可测定表现之一，由此可推想二者作用的共同缺陷也可能是导致 pcos的主要机制之一。②在ir受体水平，由于基因因素或某些病理状态导致胰岛素受体数目减少、亲和力下降、酪氨酸激酶不能激活等而导致其发生。③在ir受体后水平，有研究发现，胰岛素受体、irs-1和2基因与空腹胰岛素及血糖水平呈明显的基因剂量效应关系[5];过氧化物酶体增殖物激活受体γ( ppar γ)的表达减低和脂肪因子如抵抗素(resistin)过度表达等已被发现与 ir及 pcos的发生发展有密切关系。

　　鉴于如上ir状态，多囊卵巢综合征易致一系列糖脂代谢异常。糖代谢异常常表现为由发生糖耐量减低到最终形成2型糖尿病的连续进程;脂代谢障碍则表现为甘油三酯增加,载脂蛋白a1(apoa1)/载脂蛋白b(apob)比值减小，低密度脂蛋白(ldl-c)/高密度脂蛋白(hdl-c)比值升高，使得抵御血管粥样硬化的保护因素减弱，而危险因素增多[6];pcos-ir还伴有游离脂肪酸(ffa)升高,纤维蛋白酶原激活抑制因子1(pai -1)升高等。上述因素共同作用，使得发生冠心病、高血压、糖尿病、子宫内膜癌等并发症的风险明显增加。

　　4 多囊卵巢综合征患者性激素水平与胰岛素抵抗的关系

　　pcos内分泌特征为高雄激素(ha)和高黄体生成素(hlh)。在pcos患者，胰岛素(ins)水平和胰岛素抵抗(ir)与性激素水平密切相关[7];ins是性激素代谢的重要调节因素,高ins参与性激素的代谢和调节,能使性激素结合球蛋白在肝内合成减少,刺激卵巢卵泡内膜细胞雄激素的合成增多,从而产生高t血症,提示高胰岛素血症是导致其高t血症的重要因素[8]。雌二醇(e2)下降和t升高均与胰岛素抵抗密切相关，pcos患者雄激素可通过增加游离脂肪酸的转化率而诱导肌肉组织产生胰岛素抵抗。此外,雄激素可使肌肉组织对ins介导的葡萄糖利用减少而降低ins敏感性。当体重超过理想体重30%～40%时、胰岛素敏感性约下降50%,可以产生胰岛素抵抗;基础代谢率(bmi)与雄激素的相关性主要是随bmi增加导致的ins进一步的升高所致。有研究显示，pcos肥胖患者的高胰岛素血症(hi)加剧ir,而非肥胖患者的高雄激素血症是高lh所致。pcos患者的高lh和ir具有协同作用,表明高ins在高lh不发挥作用[9]。在ins正常患者的lh和lh/fsh值均偏高,是高lh导致 pcos的高雄激素,表明ins正常时主要是lh单独发挥作用,而 ins增高时存在ins和lh的协同作用,导致更明显的高雄激素血症。pcos患者高t血症是其不排卵的重要因素[10]。

　　目前的研究充分表明，hi可引起ha,两者之间存在正相关[11]。在功能上，pcos的 hi起到了促性腺激素样作用进而可引起ha,而ha可通过抑制ins与靶组织的结合以致直接影响肌肉组织对糖的摄取和利用，反过来加重ir。同时hi致hlh,后者促进卵巢产生的过多雄激素在外周组织经芳香化酶的作用,转化为雌酮,持续作用于下丘脑和垂体,对黄体生成素lh分泌呈正反馈而对卵泡生成素(fsh)分泌呈负反馈,加强并维持hlh作用,导致了pcos内分泌改变的恶性循环,成为pcos持续性无排卵和高雄激素血症的根本原因。

　　鉴于二者在 pcos发病中的密切相关性,来自临床上多方面的研究旨在探索针对这种相互关系的有效治疗措施。因而临床上除使用中小剂量醋酸环丙孕酮和雌激素合用、螺内酯、氟硝j酰胺等单方面处理高雄激素血症，腹腔镜手术与促排卵药物单用或并用解决受孕等外，更强调针对ir引起高胰岛素血症、高雄激素血症的这个重要因素的综合治疗。在pcos-ir治疗中，二甲双胍、噻唑烷二酮类药物可缓解和降低 ir并改善 pcos的排卵及生育，同时辅以合理饮食,增加体育活动,来减轻体重等,在近期内可降低高胰岛素进而使血雄激素降低,改善生殖功能，而远期目的则可防止代谢综合征的发生。

　　5 研究展望

　　目前，各方面的研究显示，pcos具有高发性、异质性、终身性和表现在临床上难治性等复杂特点，对其表现在性激素水平变化和胰岛素抵抗方面的相关特点所做的研究工作，可能只是研究了pcos的某些重要方面，对其发病机制的有效探索到引发最终治疗仍有许多工作要做。相信随着研究的深入，pcos从发病到治疗的各方面机制一定会得到充分揭示，攻克pcos这一天终会到来。

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