瑞舒伐他汀对稳定型心绞痛pci病人炎症因子影响
【关键词】 心绞痛;瑞舒伐他汀;血管成形术，经腔，经皮冠状动脉;c反应蛋白;白细胞介素18
【摘要】 目的 观察瑞舒伐他汀对稳定型心绞痛病人经皮冠状动脉介入治疗(pci)术后炎性因子高敏c反应蛋白(hscrp)与白细胞介素18(il18)的影响。方法 选择在我院行pci的40例稳定型心绞痛病人为研究对象，随机分为治疗组和对照组，各20例。在常规治疗的基础上，治疗组pci前7 d开始给予瑞舒伐他汀20 mg/d治疗，对照组pci术后当天开始用瑞舒伐他汀。分别于入院时、术前、术后24 h及术后28 d采集病人空腹静脉血，测定血清hscrp、il18浓度;入院时、术后28 d检测血脂浓度。结果 治疗组和对照组pci术前il18和hscrp浓度与入院时比较，差异无显著性(t=0.925～1.362,p>0.05);pci术后24 h及术后28 d两组il18和hscrp浓度较入院时均增高，差异有统计学意义(t=2.167～6.747,p<0.05)。治疗组入院时和术前il18、hscrp浓度与对照组比较，差异无统计学意义(t=0.320～0.910,p>0.05);术后24 h，治疗组il18、hscrp的浓度较对照组降低，差异有统计学意义(t=2.320、2.059，p<0.05);术后28 d，治疗组il18的浓度较对照组降低，差异有统计学意义(t=2.174，p<0.05),两组hscrp的浓度差异无统计学意义(t=0.201，p>0.05)。WWw.11665.coM治疗组和对照组入院时和术后28 d的血脂浓度比较,差异均无统计学意义(t=0.522～1.322,p>0.05)。结论 pci可以导致血清hscrp和il18水平升高;早期应用瑞舒伐他汀可明显控制pci术后血清hscrp、il18水平的上升，从而减少心血管事件的发生。
【关键词】 心绞痛;瑞舒伐他汀;血管成形术，经腔，经皮冠状动脉;c反应蛋白;白细胞介素18
effect of rosvastatin on inflammatory cytokine in patients with stable angina undergoing percutaneous coronary intervention hao xiaoyan, tian jianhui, zhao hui (department of cardiology, the affiliated hospital of qingdao university medical college, qingdao 266003, china); [abstract] objective to investigate the effect of rosvastatin on serum highsensitive creactive protein (hscrp), interleukin18 (il18) and lipids in patients with stable angina (sa) undergoing percutaneous coronary intervention (pci). methodsthis study included 40 patients with sa undergoing pci, who were evenly randomized to treatment group and control group. a conventional therapy was offered to both groups. for those in treatment group, rosvastatin (20 mg/day) was added, starting from 7 days before pci, and for those in the control, rosvastatin starting from the day of the procedure. the serum hscrp,il18 and lipids were measured on admission, before and 24 hours as well as 28 days after pci. results preoperatively, the differences of hscrp and il18 between the two groups on admission were not significant (t=0.925-1.362,p>0.05). postoperatively for 28 hours and 28 days, the levels of hscrp and il18 of the both groups were elevated, the difference being statistically significant compared with on admission (t=2.167-6.747,p<0.05). a comparison of levels of hscrp and il18 on admission and before pci between the two groups was not significant (t=0.320-0.910,p>0.05). at 24 hours postoperatively, the levels of hscrp and il18 of the treatment group were lower than the control (t=2.320,2.059;p<0.05). at 28 days postoperatively, the il18 of the treatment group lower than the control (t=2.174,p<0.05), but the difference of levels of hscrp did not show statistical significance (t=2.174,p>0.05). a comparison of the levels of lipids of the two groups between on admission and 28 days after pci showed no statistical difference (t=0.522-1.322,p>0.05). conclusion pci can lead to raising the serum levels of hscrp and il18, which could be controlled by early medication of rosvastatin, reducing the morbidity of cardiovascular events.
[key words] angina pectoris; rosvastatin; angioplasty, transluminal, percutaneous coronary;creactive protein; interleukin18
已有研究显示，经皮冠状动脉介入治疗(pci)可以诱导和加重局部的炎症反应，有可能导致术后心血管事件的发生[1]。因此，如何控制炎症反应，预防pci术后心血管事件的发生一直为人们所关注。有研究表明，他汀类药物除有良好的调脂作用外，还具有较强的抗炎作用，可明显降低pci术后心血管事件的发生率[2]，但其抗炎作用与用药时间的关系尚不清楚。瑞舒伐他汀是他汀类药物家族的新成员，本研究旨在通过观察瑞舒伐他汀对稳定型心绞痛病人pci手术前后血清、白细胞介素18(il18)高敏c反应蛋白(hscrp)和血脂浓度的影响，进一步探讨其抗炎机制和早期强化治疗的有效性。
1 资料和方法
1.1 一般资料
2008年10月—2009年4月，选择在我院行pci治疗、经药物治疗不能有效控制的稳定型心绞痛病人40例作为研究对象，随机分为两组，治疗组20例，男11例，女9例，年龄42～69岁，体质量指数(bmi)22.5～31.2;对照组20例，男13例，女7例，年龄45～67岁，bmi 24.3～31.4。以下病例予以排除：入院前2个月曾服用调脂药和(或)非甾体类抗炎药物和(或)抗凝药物;急性心肌梗死和陈旧性心肌梗死;不稳定型心绞痛;急、慢性炎症(细菌感染、病毒感染);自身免疫性疾病或结缔组织疾病;恶性肿瘤;肝、肾疾病;肌炎或肌病进展期;合并周围血管性疾病或栓塞性疾病;未治疗的代谢及内分泌疾病(糖尿病、甲状腺疾病)。两组病人的年龄、性别、bmi差异无统计学意义(p>0.05)。
1.2 治疗方法
两组病人均给予常规药物治疗(抗凝、硝酸酯类、β受体阻断剂、血管紧张素转换酶抑制剂和钙拮抗剂等)，在此基础上，治疗组术前7 d开始应用瑞舒伐他汀20 mg/d,对照组手术当天开始应用瑞舒伐他汀20 mg/d。
1.3 检测指标及方法
分别于病人入院时、术前、术后24 h、术后28 d采集空腹肘静脉血5 ml，低温离心(4 ℃，3 000 r/min，10 min)后取血清，测定血清hscrp、il18浓度。hscrp测定应用速率散射比浊法，试剂盒由beckman公司提供;il18测定采用elisa法，试剂盒由美国adl公司提供，严格按试剂盒说明操作。于病人入院时、术后28 d采用全自动生化分析仪测定血脂浓度。
1.4 统计学处理
采用spss 16.0及ppms 1.5[3]统计学软件进行数据处理，计量资料以±s表示，组间比较采用t检验。以p <0.05为差异有显著性。
2 结 果
2.1 两组病人瑞舒伐他汀治疗前后血脂水平比较
与入院时比较,两组病人pci术后28 d血脂总胆固醇(tc)、三酰甘油(tg)、低密度脂蛋白(ldlc)水平均明显下降,高密度脂蛋白(hdlc)水平明显升高，差异有统计学意义(t=2.303～5.399，p<0.05);两组间各指标比较，差异无统计学意义(t=0.522～1.322，p>0.05)。见表1。
2.2 两组病人瑞舒伐他汀治疗前后hscrp、il18浓度的比较
治疗组和对照组pci术前il18和hscrp浓度与入院时比较，差异无显著性(t=0.925～1.362,p>0.05);pci术后24 h及术后28 d两组il18和hscrp浓度较入院时均增高，差异有统计学意义(t=2.167～6.747,p<0.05)。治疗组入院时和术前il18、hscrp浓度与对照组比较，差异无统计学意义(t=0.320～0.910，p>0.05);术后24 h，治疗组il18、hscrp浓度较对照组降低，差异有统计学意义(t=2.320、2.059，p<0.05);术后28 d，治疗组il18浓度较对照组降低，差异有统计学意义(t=2.174，p<0.05),两组hscrp浓度差异无统计学意义(t=0.201，p>0.05)。见表2。
表1 两组病人药物治疗前后血脂水平比较(c/mmol·l-1，±s)组 别tctghdlcldlc治疗组(n=20) 入院时4.410±0.6111.371±0.3950.974±0.1792.528±0.430 术后28 d3.940±0.6031.031±0.2191.153±0.1622.086±0.373对照组(n=20) 入院时4.675±0.5201.255±0.2180.934±0.1512.659±0.552 术后28 d4.051±0.5660.937±0.2231.118±0.1832.168±0.505
表2 两组病人药物治疗前后hscrp和ll18浓度的比较(±s)组 别hcrp(ρ/mg·l-1)il18(ρ/pg·l-1)治疗组(n=20) 入院时2.438±1.372113.93±11.25 术前2.414±0.883117.07±14.18 术后24 h5.002±2.247127.58±11.08 术后28 d1.881±0.62193.47±11.62对照组(n=20) 入院时2.530±1.094117.74±21.98 术前2.317±0.858123.39±22.58 术后24 h6.630±2.277143.40±23.15 术后28 d1.927±0.696102.58±10.92
3 讨 论
越来越多的研究证实，动脉粥样硬化、冠心病是一种炎性疾病[4]，探讨炎症反应及炎症因子的释放和调节在动脉粥样硬化发生发展中的作用已经成为冠状动脉粥样硬化性心脏病(chd)研究领域的热点。已有研究显示，各种炎症因子在炎症反应中的作用不尽相同，在chd的发病机制中的确切作用尚不完全清楚。il18是近年来被发现的一个重要的多效能炎症细胞因子，它可能加速动脉粥样硬化的进展，促使动脉粥样硬化斑块变得不稳定容易破裂[5],造成临床急性缺血事件的发生。其发生机制可能为：il18在斑块局部诱导t淋巴细胞和nk细胞产生γ干扰素，γ干扰素在动脉粥样硬化斑块破裂中起关键性作用[6];il18还可通过刺激单核细胞、间质细胞产生肿瘤坏死因子α等调节单核或巨噬细胞表达基质金属蛋白酶(mmps)，mmps被致敏肥大细胞分泌的中性蛋白酶激活后可降解细胞外基质，影响斑块的稳定性[7]。blankenberg等[8]指出，il18水平明显升高的冠心病病人致命性心血管事件的发生率显著高于il18水平低者。
作为机体非特异性炎性反应的敏感标志物——crp主要在肝脏内合成，一般存在于血清和血浆中。研究显示，crp可能在冠状动脉粥样硬化的形成、发展和演变过程中起着直接的病理生理作用，其机制包括：使内皮细胞功能失调、促进泡沫细胞的形成、抑制内皮祖细胞的生存和分化，以及激活粥样斑块内膜和缺血心肌中的补体[9]。研究结果还表明，心血管病病人应用他汀类药物治疗可明显降低血中crp的水平，减少心血管急性事件的发生率[10]。
本文研究结果显示，pci后病人血清hscrp和il18水平较术前显著升高，提示pci术可能触发并加重了冠状动脉局部炎症反应。其原因为：①pci对血管内皮细胞的损伤，吸引了中性粒细胞、单核巨噬细胞等炎症细胞聚集，从而使这些免疫活性细胞激活，导致了hscrp和il18等炎症因子的释放，且在心脏局部水平更高[11];②支架作为异物对局部组织刺激使hscrp和il18等炎症因子分泌增加;③血液中的致栓物质，尤其是从粥样斑块处脱落的碎片、坏死脂质并发形成的附加血栓被冲入微循环，可引起血小板激活、聚集，从而启动一系列炎性反应，导致炎性因子的分泌增加;④pci术中球囊充盈可暂时阻断冠状动脉血流，导致心肌短暂缺血，当球囊抽瘪后灌注恢复，因此可以将其看作缺血再灌注损伤的模型。
有研究证实，他汀类药物对心血管事件的预防作用部分依赖其抗炎作用。crisby等[12]应用普伐他汀(40 mg/d)治疗并发高胆固醇血症的颈动脉狭窄病人，3个月后治疗组标本中巨噬细胞、t细胞数量明显减少，mmp2表达明显降低，细胞凋亡减少，而组织基质金属蛋白酶抑制物(timp)、胶原含量却明显增加，表明普伐他汀可促进平滑肌和胶原的增生，起到稳定斑块作用。kinlay等[13]研究显示，应用大剂量阿托伐他汀(80 mg/d)治疗1年期间，冠心病病人crp呈进行性下降，其降低幅度的一半发生于开始治疗的4周内，他汀类药物以剂量依赖方式抑制炎症。认为动脉粥样硬化病人应用他汀类药物，可通过改变斑块成分、抑制炎症、稳定病灶而减少与炎性相关的冠状动脉事件发生。本文研究结果显示，治疗组和对照组pci术后24 h及术后28 d的il18和hscrp浓度较入院时均增高，术后24 h治疗组il18、hscrp的浓度较对照组降低，差异均有显著意义;术后28 d治疗组il18的浓度较对照组降低， hscrp的浓度差异无统计学意义。提示治疗组的炎症反应能被有效控制，在接受pci术后，其hscrp和il18水平较对照组控制更佳。术后28 d治疗组与对照组间hscrp浓度差异无显著性，其原因可能与稳定型心绞痛病人hscrp水平较低，炎症反应趋于稳定有关;另外，他汀类药物降低crp的作用发生较早，约在用药后4～8周内。推测他汀类药物可降低pci术后心血管事件的发生率，改善病人预后，且与其降脂作用无关。
综上所述，瑞舒伐他汀具有明显的抗炎作用，早期应用瑞舒伐他汀对降低冠心病病人pci术后心血管事件发生率具有重要的意义;对于没有进行他汀类药物治疗，而又需尽早接受pci的稳定型心绞痛病人，给予瑞舒伐他汀短期强化治疗则不失为一种有效的方法[14]。
【参考文献】
[1]lim s y, jeong m h, bae e h. predictive factors of major adverse cardiac events in acute myocardial infarction patients complicated by cardiogenic shock undergoing primary percutaneous coronary intervention[j]. circ j, 2005,69(2):154158.
[2]serruy p w, de feyter p, macaya c, et al. fluvastatin for prevention of cardiac events following successful first percutaneous coronary intervention:a randomized controlled trial[j]. jama, 2002,287(1):32153222.
[3]周晓彬,纪新强,徐莉. 医用统计学软件ppms 1.5的组成和应用特点[j]. 齐鲁医学杂志, 2009,24(1):2932.
[4]lusis a j. atherosclerosis[j]. nature, 2000,407:233241.
[5]mallat z, corbaz a, scoazea a, et al. expression of interleukin18 in human atherosclerotic plaques and relation to plaque instability[j]. circulation, 2001,104(14):15981603.
[6]whitman s c, daugherty a. interleukin18 enhances atherosclerosis in apolipoprotein e mice through release of interferon gamma[j]. circ res, 2002,90:e3436.
[7]dinarello c a. interleukin18, a proinflammatory cytokine[j]. eur cytokine netw, 2000,11(3):483486.
[8]blankenberg s, lue g, dudmetier p, et al. interleukin18 and the risk of coronary heart disease in european men: the prospective epidemiological study of myocardial infarction[j]. circulation, 2003,108(20):90519065.
[9]armstrong e j, morrow d a, sabatine m s. inflammatory biomarkers in acute coronary syndromes: part ⅱ: acutephase reactants and biomarkers of endothelial[j]. circulation, 2006,113:e152e155.
[10]尹芝兰,赵水平. 充血性心力衰竭患者血清c反应蛋白的变化及辛伐他汀的干预作用[j]. 中国医师杂志, 2003,5(9):12251226.
[11]saleh n, svane b, jen s. stent implantation,but not pathogen burden, is associated with plasma creactive protein and interleukin6 levels after percutaneous coronary intervention in patients with stable angina pectoris[j]. am heart j, 2005,149(5):876882.
[12]crisby m, nordinfredriksson g, shah p k, et al. pravastatin treatment increases collagen content and decreases lipid content, inflammation, metalloproteinases, and cell death in human carotid plaques: implications for plaque stabilization[j]. circulation, 2001,103(7):926933.
[13]kinlay s, timms t, clark m, et al. comparison of effect of intensive lipid lowering with atorvastatin to less intensive lowering with lovastatin on creactive protein in patients with stable angina pectoris and inducible myocardial ischemia[j]. am j cardiol, 2002,89(10):12051207.
[14]王霞霞,田建会. 瑞舒伐他汀与阿托伐他汀对急性冠状动脉综合征病人脂蛋白和炎症因子的影响[j]. 青岛大学医学院学报, 2009,45(3):272276.
