作者：李森 范爱琴 冯书现 景宏源
【摘要】 目的 探讨阿托伐他汀对进展性脑梗死进展时间及神经功能缺损程度的影响。方法 选取200501～200812住院的进展性脑梗死86例，随机分为治疗组和对照组各43例，对照组：ns 250 ml+奥扎格雷针80 mg，1次/d 静滴，ns 250ml+复方丹参针20ml，1次/d静滴，ns 250ml(或5%gs 250ml)+胞磷胆碱针0.75g 1次/d静滴，低分子肝素钙针5000u，1次/12h，皮下注射，连用5d。治疗组在对照组基础上加用阿托伐他汀片20mg，入院后立即口服，继而1次/d口服，连用4周。观察入院时、进展停止时、发病4周时神经功能缺损程度和发病至症状达高峰时间。结果 2组在发病至症状达峰时间、发病4周时nihss评分方面差异均有统计学意义。结论 进展性脑梗死应用阿托伐他汀安全，可改善预后。
【关键词】 进展性脑梗死;阿托伐他汀;神经功能缺损程度;预后
【abstract】 objective to investigate the effect of atorvastatin on progressive cerebral infarction ment time and lack of nerve function. methods from january 2005 to december 2008, 86 cases were randomly divided into treat ment group of 43 cases and control group of 43 cases. control group: ns 250 ml+ augerneanapin 80 mg, one time intravenous drip each day， ns 250 ml + danshen 20 ml, one time intravenous drip each day, ns 250 ml(or 5% gs 250 ml )+ citicoline 0.75g, one time intravenous drip each day, lmwh 5000u, 12 h each time, subcutaneous (or hypodermic) injection,continu onsly using 5 days. treatment group should plus use atorvastatin 20 mg on the basis of control group while in hospital and continuously using for 4 weeks. the influences of degree of nervous functional defects and symptom up to peak time were observed.results the two groups had the significant difference on grade of nihss while onset, up to peak time.conclusion atorvastatin on progressive cerebral infarction is safe, and could improve the prognosis.
【key words】 progressive cerebral infarction; atorvastatin; degree of nervous functional defects; prognosis
他汀类药物在缺血性脑卒中一、二级预防中可降低其发生率20%～40%，但部分研究认为缺血性脑卒中急性期应用他汀类药物不能改善预后[13]，进展性脑梗死是缺血性脑卒中的一种类型，本研究观察阿托伐他汀对进展性脑梗死患者神经功能缺损程度的影响，探讨其在进展性脑梗死治疗中的地位。www.11665.CoM
1 资料与方法
1.1 对象 选取200501～200812入院的进展性脑梗死患者。入选标准：(1)符合1995年全国第4届脑血管病学术会议制定的诊断标准;(2)颅脑ct检查证实诊断并排除脑出血、脑肿瘤;(3)发病48h内，年龄<70岁;(4)前循环梗死。排除标准：(1)严重肠胃疾病可能影响药物吸收者;(2)对他汀类药物过敏者;(3)有明显的肝肾功能或心肺功能障碍者;(4)既往有脑部器质性疾病导致神经功能障碍者;(5)符合溶栓条件者。符合入选标准，不具备排除标准者以随机数字表的方法随机分为对照组43例和他汀治疗组43例(简称治疗组)。2组入选者在性别、年龄、糖尿病、高血压、发病到入院时间等方面比较无明显差异。
1.2 治疗方法 对照组ns 250ml+奥扎格雷针80mg，1次/d静滴，14d后改用丁咯地尔针，低分子肝素钙针5000u，q12h皮下注射，连用5d，ns 250ml+复方丹参针20ml静滴，1次/d，ns 250ml(或5%ns 250ml)+胞磷胆碱针0.75g，1次/d静滴;阿司匹林片100mg，1次/d口服。治疗组在对照组治疗的基础上，加用阿托伐他汀片(阿乐，北京嘉林药业股份有限公司生产)20mg，入院后立即口服，而后1次/d口服，连用4周。
1.3 观察指标 (1)神经功能缺损程度评分：由同一位神经内科医师严格依据美国国立卫生研究院卒中量表(nihss)记分法的评分标准对入选患者在入院时(nihss 1)、进展停止时(nihss 2)及发病4周时(nihss 3)进行评分。(2)发病至症状达高峰时间。(3)血清酶学指标：患者入院后次日及发病4周后空腹查血清谷丙转氨酶(alt)、谷草转氨酶(ast)及肌酸激酶(ck)。正常值alt<40u/l、ast<30u/l、ck<174u/l。
1.4 统计分析方法 计量资料以均数±标准差(±s)表示，u检验，以p<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 2组患者入院后神经功能缺损评分比较 均有明显增加，治疗4周后评分均减少，差异比较见表1。对照组nihss1与nihss2比较，u=7.89,p<0.01;对照组nihss3 与nihss1比较，u=0.371,p>0.05;对照组与治疗组nihss1比较，u=0.27,p>0.05;对照组与治疗组 nihss2比较，u=0.84,p>0.05;对照组与治疗组nihss3比较，u=2.53,p<0.05;治疗组nihss2与nihss1比较，u=6.65,p<0.01;治疗组 nihss3与nihss1比较，u=2.82,p<0.01。从表1看到2组患者入院后症状均进展，但进展达峰时间有所不同。治疗组(43例)，nihss达锋时间(107.11±26.86)h，对照组(43例)，nihss达峰时间(118.65±28.75)h。表1 2组患者不同时间点nihss评分比较
2.2 不良反应 所有患者治疗后血清alt、ast、ck均在正常值范围，无1例过敏、肌痛等严重不良反应发生。
3 讨论
进展性脑梗死是脑血栓形成的重要类型，由于其临床呈渐进性加重和没有有效的治疗方法的特点，若沟通不到位，极易产生医疗纠纷。关于阿托伐他汀治疗进展性脑梗死的研究，国内尚未见报道。
目前多项研究已证实，他汀类药物除具有显著的降脂作用外，对心脑血管疾病具有独特的保护作用，主要包括改善内皮细胞功能、抗血小板聚集、对抗或减轻炎症、稳定甚至缩小动脉粥样硬化斑块、减轻血栓形成反应和增加内皮细胞数量[4]。本研究发现，进展性脑梗死早期应用阿托伐他汀20mg/d，可缩短脑梗死神经损害加重的达峰时间，减轻达峰时的神经损害严重程度(虽有差异但无统计学意义)及发病4周时的神经功能缺损程度评分。大量动物试验已证实他汀类药物具有不依赖降脂作用的多效性对脑梗死产生重要影响，具有神经保护作用。对血胆固醇正常的大鼠预先服用辛伐他汀14d，3d后缝线结扎大脑中动脉，发现辛伐他汀能够降低脑梗死面积[5]。动物试验表明[6]，脑卒中后及时给予他汀类药物，24h即可改善功能终点，诱导脑的可塑性，他汀类药物带来的获益可能与促进新生血管生成、神经再生和突触再生有关。
他汀类药物的神经保护作用机制可能为：(1)直接增强了内皮型一氧化氮合酶的活性和升高了其mrna的水平。在内皮型一氧化氮合酶缺乏的大鼠中辛伐他汀并无上述的神经保护作用[5]。(2)抗兴奋毒性神经损害。在体外培养的神经原体系中加入他汀类药物可减轻n—甲基—d—天门冬氨酸介导的神经元兴奋毒性损害;同样剂量几种他汀类比较，阿托伐他汀抗兴奋毒性作用更加明显[7]。(3)抗炎作用。(4)抗氧化作用。他汀类治疗可减轻脂蛋白氧化和自由基损伤，还可保持超氧化物歧化酶活性。(5)抑制血小板聚集和血栓形成。他汀类药物抑制巨噬细胞表达组织因子，降低血浆纤维蛋白原、血栓烷a和血栓烷b，抑制血小板聚集。此外，它还可直接抑制血栓形成[8]。
以往认为他汀类药物治疗急性脑梗死不能改善预后[1，8]，可能与以下因素有关：给药剂量不足，研究样本小，观察时间不长，观察指标不敏感，脑梗死未分型等有关。本研究观察阿托伐他汀治疗进展性脑梗死的疗效，观察用药对脑梗死进展时间的影响，神经功能缺损程度峰值影响及4周时神经功能缺损程度的影响，取得了阳性结果。这可能与观察指标与以往研究不同、脑梗死分型有关，且在阿托伐他汀治疗期间，患者无明显不良反应，值得临床进一步推广并探讨其作用机制。
【参考文献】
[1] 张军，李洁.不同剂量阿托伐他汀对急性脑梗死患者血脂水平和神经功能的影响[j].中国现代神经疾病杂志，2009，9(2)：4649.
[2] 曹红，孙长凯，赵杰，等.他汀类药物对脑梗死患者神经功能缺损及血清相关参数的影响[j].中国临床康复，2005，9(9)：9496.
[3] 曹红，孙长凯，许晶，等.他汀类药物对脑梗死患者血清c反应蛋白及预后的影响[j].中华急诊医学杂志，2006，15(2)：160162.
[4] rosenson rs.biological basis for statin therapy in stroke prevention[j]. curr opin neurol,2000,13:5762.
[5] martifabregas j,gomis m ,arboix a ,et al .favorable outcome of ischemic stroke in patients pretreated with statins[j]. stroke，2004，35(5)：11171121.
[6] 王少石.他汀类药物在缺血性脑卒中的使用规范[j].中华老年心脑血管病杂志，2007，9(10)：651653.
[7] zacco a, togo j ,spence k ,et al.3hydroxy3methylglutaryl coenzyme a reductase inhibitors protect cortical neurons from excitotoxicity[j]. j neurosci，2003，23(35):11041111.
[8] 林永忠，孙长凯，肖昭杨，等.不同疗程阿托伐他汀对脑梗死患者血脂和神经功能缺损程度的影响[j].中国临床康复，2006，10(20)：31
