美托洛尔对高血压病患者全身麻醉下非心脏手术围手术期的心脏保护
【关键词】 高血压病;美托洛尔;非心脏手术;心血管事件
【摘要】 目的 通过观察美托洛尔对合并高血压病患者全身麻醉下非心脏手术围手术期血流动力学、心电图、血清氨基末端前脑利钠肽(nt-probnp)和肌钙蛋白i(ctni)浓度、心脏事件发生率的影响，探讨β1受体阻滞剂对合并高血压患者全身麻醉下非心脏手术围手术期的心脏保护作用。方法 选取240例接受择期全身麻醉下非心脏手术且同时合并高血压病患者，其中120例预防性应用美托洛尔口服50mg/d，3天以上，且术前0.04mg/kg静脉注射(试验组);120例使用安慰剂(安慰剂组)。测定两组患者术前术后心率、血压、心电图，血清nt-probnp、ctni、血糖浓度的变化，并观察术后1周内心血管事件发生率。结果 与安慰剂组比较，试验组患者在手术拔除气管导管1h后的心率、血压明显改善(均p<0.05);心肌缺血的发生率明显降低(p<0.05);血清nt-probnp和ctni浓度明显降低(均p<0.05);血糖水平变化差异无显著性(p>0.05)。与安慰剂组比较，试验组患者在术后1周内，心血管事件发生率显著降低(p<0.05)。结论 预防性应用美托洛尔可有效改善合并高血压病患者全身麻醉下非心脏手术围手术期血流动力学变化，减少心肌缺血的风险，保护心脏功能，并降低心血管事件的发生率。WWW.11665.COm
【关键词】 高血压病;美托洛尔;非心脏手术;心血管事件
[abstract] objective we studied the effect of metoprolol on hemodynamics,ecg,the concentration of serum n-terminal pro-brain natriuretic peptide (nt-probnp) and troponin i (ctni) ,cardiac events of patients with hypertension undergoing general anesthesia noncardiac surgery,with which assess cardio-protective effects of metoprolol.methods patients with hypertension undergoing general anesthesia noncardiac surgery(n=240) were randomly subdivided into two groups: metoprolol group (n=120),which were given metoprolol 50mg qd and infused metoprolol 0.04mg/kg before inductinon; placebo group (n=120), which were given placebo and infused 2ml saline before inductinon.heart rate, plasma bnp，ctni，fasting blood glucose and the incidence of cardiovascular events were measured in three groups.results compared to placebo group,heart rate, blood pressure, incidence of the myocardial ischemia, nt-probnp, ctni and incidence of cardiac events were significantly decreased (p<005) in metoprolol group; but the results of fasting blood glucose do not have any difference(p>0.05).conclusion using metoprolol in perioperative period can effectively improve hemodynamics,decress serum nt-probnp, ctni levels,reduce the risk of myocardial ischemia and cardiovascular events.
[key words] hypertension; metoprolol; non-cardiac surgery; cardiac event
高血压病(ht)是常见的心血管疾病，很多需要手术的患者常合并存在高血压病，而对于合并高血压病患者围手术期处理的特殊性必须引起外科医师和心血管医师的高度重视，同时也是对医务人员的一种挑战。本研究的目的是观察高血压病患者在全麻下非心脏手术围手术期的心脏风险，探讨美托洛尔对合并高血压患者全身麻醉下非心脏手术围手术期的心脏保护作用，及其在围手术期使用的安全性。
1 对象与方法
1.1 研究对象
1.1.1 病例选择
随机选取本院2009年8月—2010年8月行择期全身麻醉下非心脏手术患者，且同时合并高血压病240例，其中男158例，女82例，年龄43～74岁，平均(56.2±13.7)岁。随机分为试验组(120例)和安慰剂组(120例)。
1.1.2 纳入标准
高血压病诊断符合2005年中国高血压指南原发性高血压诊断标准。即收缩压≥140mmhg和(或)舒张压≥90mmhg，如原有高血压病史正在服用降血压药物，虽血压低于上述诊断标准也入选。
1.1.3 排除标准
严重的心动过缓，ⅱ°、ⅲ°房室传导阻滞，频发室性早搏，室性心动过速等严重的心律失常，心功能ⅲ～ⅳ级，急性心肌炎，心绞痛，术前6个月内有过心肌梗死，糖尿病，慢性阻塞性肺疾病，支气管哮喘病史，肝、肾功能衰竭，严重的内分泌系统疾病等。
1.2 仪器设备和试剂
使用法国梅里埃公司提供的mini vidas分析仪进行nt-probnp和ctni测定;使用日本奥林巴斯au2700型生化仪进行血糖检测;测定bnp和ctni使用法国梅里埃公司提供的配套试剂盒及标准液及质控液;血糖测定使用上海科华生物制品有限公司提供的血糖试剂盒。
1.3 方法
1.3.1 干预方法
试验组手术前在常规药物治疗的同时给予口服美托洛尔(阿斯利康公司)50mg/d，使用3天以上。安慰剂组给予常规药物治疗加安慰剂，使用美托洛尔不足2天进行手术者，划分到对照组。麻醉诱导前，试验组静脉注射美托洛尔(阿斯利康公司)0.04mg/kg，安慰剂组静脉注射生理盐水2ml;麻醉诱导均采用静脉注射芬太尼2μg/kg，依托咪酯0.25mg/kg，维库溴铵0.1mg/kg，行气管内插管，麻醉维持用1.5%安氟醚吸入及间断静脉注射维库溴铵。手术按各科手术常规进行。
1.3.2 心率、血压和生化指标的测定
所有入选对象麻醉诱导前和拔除气管导管后5min、15min 和1h 记录心率和血压。麻醉诱导前和拔管后1h各取肘静脉血8ml，取血清采用酶联荧光分析法(elaf)测定nt-probnp和ctni浓度(vids分析仪)。血糖采血用普通干管，采静脉血4ml，采用葡萄糖氧化酶法测定。
1.3.3 心电图监测
从麻醉诱导前开始至术后拔除气管导管后1h内，采用心电图肢体导联ⅱ(marquette eagle 4000型多功能监测仪)连续监测st 段变化，测定从j点开始，心肌缺血诊断标准为st段下移≥0.1mv或上抬≥0.2mv，至少持续1min以上。
1.3.4 心血管事件判定
心血管事件包括术后1周内出现的不稳定型心绞痛、急性心肌梗死、严重心律失常、急性左心衰及心源性猝死。
1.4 统计学处理
用spss10.0统计软件包进行统计分析。各计量资料均采用均数±标准差(x±s)表示，两组间的比较采用t检验，同组资料前后比较采用配对t检验;两组间计数资料比较采用χ2检验。α=0.05，双侧p<0.05为差异有显著性。
2 结果
2.1 两组间一般资料的比较
两组患者在年龄、性别、接受手术的类别等方面比较，差异无显著性(p>0.05)，两组患者在合并使用的降压药物类别、术前血压和心率水平比较，差异无显著性(p>005)。见表1。
2.2 两组患者手术前后心率、血压和心电图改变
两组患者拔管后各时段心率、收缩压、舒张压与麻醉诱导前相比均有不同程度的升高。但与同期安慰剂组比较，试验组拔管后各时段心率、收缩压、舒张压显著降低(p<0.05)，见表2。手术期间，心肌缺血的发生率分别为：安慰剂组40.91%，试验组14.55%。与安慰剂组比较，试验组在术中心肌缺血发生率明显降低(p<0.05)。所有患者的st段改变是可逆的，未发现异常q波。表1 两组患者的基本情况比较表2 两组患者的心率和血压变化
2.3 安慰剂组和试验组患者手术前后血清nt-probnp和ctni浓度变化
与麻醉诱导前比较，无论是安慰剂组，还是试验组，拔管后1h血清nt-probnp、ctni浓度均显著升高(均p<005);与同期安慰剂组比较，试验组患者在拔管后1h血清nt-probnp、ctni浓度显著降低(均p<0.05)，见表3。
2.4 安慰剂组和试验组患者手术前后血糖浓度的变化
与麻醉诱导前比较，无论是安慰剂组，还是试验组，拔管后1h血糖浓度均显著升高(均p<005)。与同期安慰剂组比较，试验组患者在拔管后1h血糖浓度差异无显著性(p>0.05)，见表3。表3 两组患者临床指标比较
2.5 两组患者心血管事件发生率比较 手术后1周内，心血管事件发生率分别为：安慰剂组14.2%(17/120例)，试验组2.5%(3/120例)。 与安慰剂组比较，试验组在术后心血管事件发生率明显降低(p<0.05)。见表4。表4 两组患者心血管事件发生情况比较
3 讨论
研究发现高血压病是全麻手术心脏风险的危险因素。高血压患者因交感神经系统亢进,麻醉和手术的应激刺激可使患者的血压出现异常波动,儿茶酚胺等激素分泌增多,使心肌耗氧增加[1,2]。而全身麻醉及手术刺激引起交感神经兴奋，可诱发冠脉痉挛，使冠脉血流明显下降，导致心肌缺血[3]。心肌是需氧量极高的组织，且对缺血缺氧性损伤极为敏感，短时间内急剧的缺血缺氧，比长时间持续的轻度缺血缺氧更易造成心肌损伤。高血压引起心肌重构，使心肌对缺血缺氧耐受力下降，更易造成心肌损伤[4]。
术前使用美托洛尔后，在全身麻醉下进行非心脏手术的合并高血压病患者在拔管后各时段心率和血压均显著低于同期未使用美托洛尔者，且整个手术过程心率和血压变化平稳。从心电图结果看，术前使用美托洛尔后，在全身麻醉下进行非心脏手术的合并高血压病患者术后更少出现心肌缺血。说明术前使用美托洛尔能使合并高血压病进行非心脏手术的患者在全身麻醉手术中血流动力学稳定，心肌缺血发生减少，心脏事件减少，证实β受体阻滞剂能维持高血压患者非心脏手术围手术期血流动力学的稳定，对患者心肌供血有很好的保护作用，从而减少手术风险。同时对术后心脏事件的发生也有明显的预防作用。β受体阻滞剂是能选择性地与β肾上腺素受体结合，从而拮抗神经递质和儿茶酚胺对β受体的激动作用的一种药物类型[5]。美托洛尔预防围术期心肌缺血的机制主要通过阻滞β1受体发挥作用[6,7]：(1)降低因儿茶酚胺分泌引起的心动过速，降低心脏收缩力以及降低动脉收缩压。(2)通过降低动脉收缩压降低左室壁张力，提高心肌的生物能的利用。(3)由于使心率减慢，心脏舒张时间延长，心脏血流重新分配，心内膜血流增加，改善心肌氧供。(4)减少冠脉血流对易损斑块的剪切作用，从而减少其破裂。(5)减少血小板的粘附和血栓素a2的产生，降低中性粒细胞的化学毒性，减少氧自由基的释放，增强内源性一氧化亚氮的释放等。
研究还观察到，使用β受体阻滞剂后，在血流动力学改善和心肌缺血发生减少的同时，可见nt-probnp、ctni指标的下降。bnp主要是心室肌分泌的由32个氨基酸序列构成的多肽类激素，是对容量和压力超负荷的反应性产物，正常状态下在心室中储备很少，其分泌水平与心肌缺血、坏死、损伤、心室壁张力和压力过重等因素密切相关，并在血循环动力容积和压力调节的保护性代偿机制中起重要作用。bnp及其氨基末端前体nt-probnp目前已被应用于心功能不全诊断和鉴别诊断、心功能的评价、心血管疾病预后估计、心血管疾病危险性分类等领域[8]。ctni是心肌细胞肌原纤维上的一种调节蛋白，健康人血清中几乎为0，心肌细胞受损时才释放入血，现已被公认为心肌细胞损伤的敏感特异性标志物[9]。与麻醉诱导前比较，所有观察对象拔管后1h血清nt-probnp、ctni浓度均显著升高，说明合并高血压病患者在全身麻醉下进行非心脏手术中易出现心脏损伤;但与同期安慰剂组比较，术前给予美托洛尔干预的患者在拔管后1h血清bnp、ctni浓度显著降低，提示美托洛尔在合并高血压病患者在全身麻醉下进行非心脏手术围手术期对心脏具有保护作用。其主要与以下因素有关[10,11]：(1)改善心肌氧供-氧耗平衡。β受体阻滞剂不但可减慢心率和发挥负变力性作用以减少氧需求，而且可延长舒张期以增加心肌灌注，改善氧供应。舒张期与心率呈曲线关系，当心率<75次/min时，心脏舒张时间快速延长。由于左心室冠状动脉灌注主要发生在心脏舒张期，所以心率减慢可使冠状动脉血流从正常区域流向缺血区域，增加缺血区域氧供，或者促进血流向心内膜下，增加心内膜下氧供，从而减少心内膜下缺血的发生几率。(2)稳定动脉粥样斑块。β受体阻滞剂能改善动脉粥样硬化斑块的僵硬度，降低跨斑块的剪切力，使斑块不易发生破裂而导致心肌梗死的发生。(3)抗心律失常。因此推测，美托洛尔通过上述各种机制，改善心肌代谢及心脏功能，降低bnp和ctni，在围手术期可以有效保护心肌。
手术持续强烈的应激状态将造成机体能源物质大量消耗，抵抗力下降，创面愈合延迟。血糖已被认为是反映围手术期应激反应的重要指标，其水平升高可增加住院期间的并发症发生率和死亡率[3]。通过对手术前后血糖变化的观察，可见使用美托洛尔患者，术后血糖水平与对照组无差别，说明围术期使用美托洛尔对糖代谢无不良影响，是安全的。β受体阻滞剂对糖代谢的影响主要来源于β2受体阻滞作用，β2受体阻滞可拮抗肝糖原的分解，β受体阻滞药与α受体阻滞药合用可拮抗肾上腺素的升高血糖作用。正因为如此，糖尿病患者接受胰岛素或口服降糖药治疗的同时应用β受体阻滞药可发生低血糖，并延缓血糖水平的恢复，同时还会掩盖低血糖症状如心悸、心动过速、震颤、饥饿感均不明显，而具有β1受体高选择性的美托洛尔对糖代谢影响甚小。
另外，在研究中发现，在使用美托洛尔的患者中未见严重的心动过缓、房室传导阻滞、心力衰竭和支气管哮喘等发生率增加，因此笔者认为美托洛尔在围术期使用是安全的。
4 结论
高血压病是全麻手术心脏风险的危险因素之一。合并高血压病患者接受全身麻醉下非心脏手术前，预防性应用美托洛尔可有效改善围手术期心率、血压的变化，减少非心脏手术高血压病患者发生心肌缺血、心肌损伤的风险，保护心脏功能，并降低心血管事件的发生率。合并高血压病患者在围手术期使用美托洛尔对糖代谢无明显影响。
【参考文献】
1 derbyshire dr,chmielewski a,fell d,et al. plasma catecholamine response to tracheal intubation.br j anaesth,1983,55：855-860.
2 张国楼，林桂芳.麻醉与儿茶酚胺.国外医学·麻醉学与复苏分册，1995,16：202.
3 radovanovic d, kolak r, stokic a, et al.cardiac perioperative complications in noncardiac surgery.med pregl, 2008, 61(7/8): 375-382.
4 stone jg,foex p,sear jw,et al.myocardial ischeamia in untreated hypertensive patients: effect of a single small oral dose of a beta-a drenergic blocking agent.anesthesiology,1988,68:495-500.
5 尹翠芬，陈明.β受体阻滞剂对急性心肌梗死及梗死后心性猝死的影响.心血管病学进展,1999,20:58-59.
6 urban mk,markowitz sm,gordon ma,et al.postoperative prophylactic administration of β-adrenergic blockers in patients at risk for myocardial ischemia.anesth analg,2000,90:1257-1261.
7 jakobsen cj,blom l.effect of pre-operative metoprolol on cardiovascular and catecholamine response and bleeding during hysterectomy.eur j anaethesiol,1992,9:209-215.
8 woodard ge,rosado ja.recent advances in natriuretic peptide research.j cell mol med, 2007,11(6):1263-1271.
9 朱蔚琳,何并文,黄冰,等.心肌肌钙蛋白i 在非心脏手术及非心脏病中心肌损伤的监测及临床意义.医学综述,2007,13(17):1313-1315.
10 howell sj, sear jw, foex p.perioperative beta-blockade: a useful treatment that should be greeted with cautious enthusiasm.br j anesthesia, 2001, 86(6): 161-164.
11 jones kg, powell jt.slowing the heart saves lives: advantages of perioperative beta-blockade.br j surg, 2000, 87(6): 689-690.
