丹红注射液对急性脑梗死患者血清il8水平的影响
【关键词】 丹红注射液;急性脑梗死;il8;大梗死灶
【摘要】 目的 观察丹红注射液急性脑梗死(aci)患者血清il8水平的影响。方法 开放随机对照研究，70例患者按1∶1∶1方法随机分成三组：对照组，治疗组a和治疗组b，三组均采用基础治疗，两治疗组在基础治疗外合并应用丹红注射液40 ml溶解于葡萄糖溶液中静脉滴注1次/d，治疗组a治疗3 d(d0～d2),治疗组b治疗6 w+1 d(d0～w6)。采集血样即入院后即刻(d0)，次日(d1),d2,d3,d4,d6,d9,d12及入院后第4周,第5周和第6周各抽空腹静脉血2 ml检测il8水平的变化。结果 丹红注射液可明显降低血清il8的水平(p<0.05)，但早期应用丹红注射液3 d,80 ml/d和持续应用到第6周,40 ml/d对il8的变化曲线无影响(p>0.05)，对大梗死灶(最大直径> 2 cm 者)受益更加明显(p<0.05)。结论 大梗死灶早期应用大剂量(80 ml/d)丹红注射液可明显降低血清il8水平，对小梗死灶(最大直径≤2 cm 者)或持续应用至6 w均无临床意义
【关键词】 丹红注射液;急性脑梗死;il8;大梗死灶
随着对急性脑梗死(aci)发病机制的深入研究，炎性细胞因子的作用备受关注，炎症和免疫反应在aci发病中起重要作用，炎症介质水平升高被认为是此类疾病的危险标志。WWw.11665.coM白细胞介素8(il8)是这类炎症介质之一，能诱导中性粒细胞黏附于血管内皮，加重炎症反应。有研究证实ci患者急性期和恢复期外周血il8均明显升高〔1〕。有研究发现丹红注射液可改善慢性肾衰竭(crf)患者外周血il8的水平〔2〕，但尚无在aci人群中的研究报道。本研究旨在观察丹红注射液对aci患者血清il8水平变化的影响。
1 资料与方法
1.1 临床资料
70例aci患者均为我院2008年3月至2010年6月神经内科或其他科室推荐的住院病人。入组标准为发病48 h内，并经头颅ct或mri证实。根据梗死范围大小，分为大梗死灶(梗死范围最大直径>2 cm者)和小梗死灶(梗死范围最大直径≤2 cm者)，梗死灶的测量以入院当天检测为准，如当天检测无法进行或无法评估，以次日检测为准;如果次天检测无法评估或进行则不入选此例患者。排除栓死性、腔隙性及其他病因脑梗死，排除有其他重大合并疾病或损伤尚未恢复的患者。所有患者均因各种原因无法进行溶栓治疗。所有患者在进入临床试验前均要签署知情同意书(icf)。本试验经本院伦理委员会(ec)批准后执行，因丹红注射液并未在脑梗死患者治疗中获得确切的疗效，故此可获得ec批准的理由。
1.2 方法
采用步长制药赞助的iwrs(international web randomization system)软件按照1∶1∶1比例进行随机分组，共分为对照组、治疗组a、治疗组b，三组的人口学特征见表1，三组患者在年龄、性别、病史和梗死灶大小的构成比特征方面平衡，组间无显著性差异。本研究因为无法设盲，所以为开放性研究。三组患者均进行基础治疗。包括吸氧、抗感染、补液、利尿及其他对症治疗，也可按医生对患者的判断采取个体化治疗，不限制应用对症治疗的具体方法及合并治疗，但患者不能同时参与其他的临床试验，同时对所有伴随用药均给予记录以分析其是否潜在影响丹红注射液的疗效。其中治疗组在基础治疗的基础上合用丹红注射液(济南步长制药有限公司，批准文号:国药准字z20026866)40 ml稀释于5%葡萄糖溶液250 ml(糖尿病患者用0.9%生理盐水250 ml)中，治疗组a从入院开始(d0)给药，连续给药3 d，2次/d;对d0无法完成2次/d治疗的患者，排除心肾疾患后，可一次性给予丹红注射液80 ml。治疗组b从入院开始(d0)给药，连续给药6 w，1次/d，根据以往临床治疗经验选择给药方法。
1.3 外周血中il8的检测
患者入院后即刻(d0)，次日(d1),d2,d3,d4,d6,d9,d12及入院后第4、5、6周各抽空腹静脉血2 ml。分离血清，-20℃储存待测。试剂药盒为北方生物技术研究所产品，批内cv<3%，结果以pg/ml表示。
1.4 统计学分析
采用spss14.0统计学软件，计量数据用x±s表示。组间均数差异用方差分析和t检验，成组数据应用fish′s确切概率检验，计数数据应用秩和检验。进行三组il8对比时按照意向性治疗(itt)原则只分析随访的患者，对出组的4例患者只进行了药物和治疗程序的安全性评估。本研究在随机时因样本量较少，不进行分层随机，但在统计数据时按照患病史进行分类，根据患者既往是否有高血压、糖尿病、肥胖史进行记录和分类〔3〕。不同病史的患者在急性期及恢复期il8水平变化的统计学分析因样本量无法满足统计学需求，所以其差异只能表达组间变化的趋势。
2 结 果
2.1 各组血清il8水平的变化
见图1和图2。对照组患者在急性期(d0～d12)血清il8水平较高，恢复期(4～6 w)血清il8水平有所下降。治疗组a和治疗组b的曲线相互重叠，其血清il8变化的趋势相似，入院后d12内血清il8下降较明显，说明用药后急速降低患者急性期血清il8水平。显示小梗死灶d12和6 w的il8水平组间无显著性差异(p=0.568,0.998),而大梗死灶d12和6 w的il8水平组间有显著性差异(p=0.011)。
2.2 不同病史的患者急性期(d12)和恢复期(6 w)血清il8水平变化
见表2、表3。对照组、治疗组a和治疗组b中有高血压和糖尿病病史的患者与全部病人的均值比较均有显著性差异(p<0.05)，而有肥胖病史的患者与全部病人的均值比较无显著性差异(p>0.05)。三组中具有不同病史的患者在恢复期第6周的血清il8水平与全部病人的均值比较均无显著性差异(p>0.05)。表1 三组患者的一般人口学特征表2 不同病史的患者在急性期(d12)血清il8水平变化表3 不同病史的患者在恢复期(6 w)血清il8水平变化图1 各组患者血清il8水平变化(x±s) 图2 不同大小梗死灶d12和6 w血清il8水平的变化
3 讨 论
本研究选择aci患病人群，通过对人群基础特征的描述显示中国人群aci多与高血压、糖尿病及肥胖相关，且发病48 h以内的大、小梗死灶比例相当。丹红注射液可明显降低急性期和恢复期血清il8的水平，但早期应用丹红注射液3 d、80 ml/d与持续应用到第6周、40 ml/d对il8的曲线变化无影响，这说明早期应用丹红可改变血清il8曲线变化规律，但尚无证据支持持续应用。从对梗死灶大小构成比的分析来看，大梗死灶应用丹红注射液更加受益，而小梗死灶则无明显受益。
il8能诱导中性粒细胞内钙离子浓度增高，使中性粒细胞黏附于血管内皮，经过中性粒细胞与血管壁的相互作用，趋向炎症灶，释放炎症介质和氧自由基，加重脑血栓部位的炎症反应〔4〕;袁平等〔5〕研究证实，il8在aci后较长时间内保持高水平，在脑缺血再灌注损伤中起重要作用。狄政莉等〔6〕等研究鼠缺血再灌注模型时发现il8在脑缺血再灌注时水平急剧上升，表明il8可能对中性粒细胞与内皮细胞的黏附及进入损伤区起趋化作用。本研究观察到aci后的对照组患者直到入院后第6周血清il8仍然保持较高水平，平均值780 pg/ml,与吴映曼等〔1〕对健康人群统计的280 pg/ml数据相比，明显增高，这说明aci患者在相当长一段时间内血清il8保持在较高水平，与前述学者临床前的研究结果相一致。
徐晓华等在crf病人研究中发现，应用丹红注射液可降低crf病人外周血和尿液中il8的水平，且在亚组分析中发现对加重组患者应用丹红注射液效果更显著〔2〕。本研究发现丹红注射液同样可以改变aci患者血清il8的变化规律，且亚组分析中发现对大梗死灶患者效果更显著。提示丹红注射液可改变crf及aci患者外周血il8的变化，il8与上述两种类型疾病的发生或预后相关，而与其他血管性疾病的相关性还有待于进一步研究。
本研究认为对发病在48 h内大梗死灶患者早期连用大剂量丹红注射液3 d可有效改变血清il8的变化规律，但尚无证据支持对小梗死灶患者应用或持续更长时间应用。由于本研究中不同病史的患者血清il8变化的组间比较例数较少，故此只能看到变化趋势，更多样本研究有待于进一步进行。关于il8是否与患者的症状、体征及影像学和功能的预后相关，以及是否应该在aci早期更大剂量给予丹红注射液还有待于进一步的研究。
【参考文献】
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2 徐晓华，袁义梅，谭 岩.丹红注射液对慢性肾衰竭患者外周血及尿液中il8的影响〔j〕.中国老年学杂志，2010;30(22)：252930.
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5 袁 平，周翔宇，黄 黎，等.急性脑梗死患者白细胞介素6、白细胞介素8、白细胞介素1o、肿瘤坏死因子α 的水平及意义〔j〕.临床荟萃，2007;22(11)：7901.
6 狄政莉，万 琪，王洪典，等.脑缺血再灌注后il8 与微血管炎症损伤关系的实验研究〔j〕.中国神经免疫学和神经病学杂志，2004;11(2)：8990.
