【摘要】 严重心力衰竭时，可能存在内源性脑钠肽相对不足和/或脑钠肽抵抗。奈西立肽是重组人脑钠肽。国内外多项前瞻性临床研究均证实，奈西立肽能迅速改善急性心力衰竭患者的血流动力学状况和临床症状，其有效性和安全性明显优于常规静脉制剂。但是汇总分析发现奈西立肽有引起肾脏损害和死亡率增加的风险。因此临床医师在使用此药时应严格掌握临床适应证，同时需要进一步的临床研究明确奈西立肽在急性心力衰竭中的治疗地位。
【关键词】 奈西立肽； 脑钠肽； 急性失代偿性心力衰竭
application of nesiritide in acute heart failure lin yi，wu tongguo. department of cardiology，guangzhou red cross hospital/ fourth affiliated hospital of jinan university，guangdong guangzhou 510220，china
abstract： severe heart failure may exist relative brain natriuretic peptide (bnp) deficiency and/or bnp resistance. nesiritide is a recombinant human bnp (rhbnp). several domestic and international prospective clinical studies have confirmed that nesiritide can rapidly improve homodynamic status and clinical symptoms in patients with acute heart failure (ahf)，and would offer a safer and more effective therapeutic option. but metaanalyses raised the question of safety with nesiritide therapy，specifically an increased risk of renal dysfunction and mortality. future clinical trials will provide a better understanding of the role of nesiritide in the management of ahf.
key words： nesiritide； brain natriuretic peptide； acute heart failure
目前，心力衰竭的药物治疗取得了巨大的进展，但心力衰竭的高病死率和进展性特点提示“理想”的药物治疗并未完全阻断其致病机制。WWw.11665.COm脑钠肽（brain natriuretic peptide，bnp）主要由心室肌分泌，被认为是肾素血管紧张素醛固酮等缩血管神经内分泌激素的拮抗激素。在严重心力衰竭阶段，可能存在内源性bnp相对不足和/或bnp抵抗。因此，补充外源性bnp，可用于急性心力衰竭的治疗。奈西立肽（nesiritide）是重组人脑钠肽，为治疗严重心力衰竭的新药。现就奈西立肽治疗急性失代偿性心力衰竭（acute decompensated heart failure，adhf）的机制、有效性及安全性作一综述。
1 adhf时补充外源性bnp的机制
正常成人心脏组织和血液中存在少量bnp，是肾素血管紧张素醛固酮系统的天然拮抗激素，在一定程度上可以拮抗交感神经系统的活性，同时具有抑制缩血管活性肽产生、促进血管松弛，利钠、利尿等作用。在严重心力衰竭阶段，虽然内源性bnp水平明显升高，但仍有水钠潴留和心室充盈压的明显升高，说明可能存在内源性bnp相对不足和/或bnp抵抗[1,2]，产生的可能机制包括中性内肽酶或bnp清除受体使bnp灭活增加，bnp受体下调或受体后通路异常等。因此，像给予胰岛素治疗糖尿病一样，给予外源性bnp 可能对严重心力衰竭患者有益。采用基因重组技术制成的重组人bnp制剂，即奈西立肽（国内制剂为新活素），与人内源性bnp具有相同的氨基酸序列和立体构型。
2 奈西立肽治疗adhf的临床证据
2.1 抑制神经内分泌系统过度激活
ndchf研究[2]（nesirtide for decompensated congestive heart failure）显示，低剂量奈西立肽可使血浆醛固酮、去甲肾上腺素水平分别下降25 ng/l和75 ng/l，与安慰剂相比差异有统计学意义。aronson等[3]研究发现，奈西立肽可使心力衰竭患者内皮素1由8.6 ng/l降为6.9 ng/l（p＜0.001），去甲肾上腺素由595 ng/l降为496 ng/l（p＜0.05），醛固酮由670 pmol/l降为383 pmol/l（p＞0.05）。而在lainchbury等[4]的研究中，奈西立肽可改善血流动力学异常，但对血浆醛固酮、肾素及儿茶酚胺水平无明显影响。这些研究表明，奈西立肽治疗可使血浆神经内分泌激素水平下降或不升高，无激活交感神经系统、肾素血管紧张素醛固酮系统及内皮素的作用。
2.2 奈西立肽治疗adhf的有效性
vmac[5]（vasodilation in the management of acute congestive failure）研究是一项比较奈西立肽和硝酸甘油治疗adhf疗效和不良反应的随机、双盲、对照临床研究。489例adhf患者随机分为3组：对照组、奈西立肽组和硝酸甘油组。研究的主要终点是给药后肺毛细血管楔压（pulmonary capillary wedge pressure，pcwp）的变化、对呼吸困难和全身状况的改善以及其安全性。结果显示奈西立肽降低pcwp、右房压、肺动脉收缩压和平均肺动脉压，改善全身状况的效果均优于硝酸甘油和安慰剂，而对血压的影响与硝酸甘油相似。vmac研究结果表明：静脉注射2.0 μg/kg的负荷量后持续给予0.01 μg·kg－1·min－1的维持量是一个对大多数adhf患者比较合适的剂量方案，按该方案给药，起效迅速，可以持续而稳定的改善血液动力学和临床状况，不良反应少,低血压的发生率低。vmac研究结果证明了奈西立肽治疗adhf的有效性和安全性。因此，2001 年8月美国fda批准了奈西立肽用于临床心力衰竭的治疗。
奈西立肽在美国上市后报告了fusion ⅰ[6]（follow up serial infusion of nesiritide）和adhere[7] （acute decompensated heart failure national registry）两个临床研究阶段性成果。fusion i研究的入选标准包括nyha分级ⅲ～ⅳ级、2个月内因心力衰竭发作住院2次以上、长期接受常规抗心力衰竭药物治疗、6 min步行小于400 m的患者。按两组不同维持剂量对院外高危adhf患者每周一次静脉注射4～6 h的奈西立肽，连续治疗12周，以传统综合疗法（口服药物加静脉使用正性肌力药物）作为对照。结果显示，与对照组相比，两种剂量的奈西立肽治疗组高危患者的病死率、各种原因引起的住院率显著降低，而存活率明显升高；各组不良事件的发生率无明显差别。同年发表的adhere研究的部分结果显示，在adhf发病最初24h之内使用血管扩张剂奈西立肽或硝酸甘油，与同期使用正性肌力药（米力农或多巴酚丁胺）比较，能显著降低住院病死率。precedent研究[8]（prospective randomized evaluation of cardiac ectopy with dobutamine or natrecor therapy）的结果显示，对于nyha分级ⅲ～ⅳ级患者，0.05 μg·kg－1·min－1的奈西立肽短期应用比多巴酚丁胺（5 μg·kg－1·min－1）更安全，尤其适用于有心动过速和心律失常病史的患者。第二年precedent 试验的主要研究者burger等[9]报道，对于急性失代偿性缺血性或非缺血性心肌病合并室性早搏的患者，奈西立肽比多巴酚丁胺更安全。
国内的一项研究入选了209例adhf患者，随机分为试验组（奈西立肽 1.5 μg/kg静脉冲击后，7.5 ng·kg－1·min－1连续静脉滴注）和对照组（硝酸甘油）。结果显示，与对照组相比，试验组的呼吸困难和临床状况明显改善，pcwp和pap显著下降；两组与药物相关的不良事件的发生率相似[10]。该研究认为对于adhf的治疗，奈西立肽比硝酸甘油更有效，其安全性与硝酸甘油类似。
3 奈西立肽治疗adhf的安全性
奈西立肽的主要不良反应是与药物剂量呈正相关的低血压，但在减量后血压都可以很快恢复正常。vmac[5]研究中，奈西立肽组低血压的发生率与硝酸甘油组无显著差异，但由于奈西立肽和硝酸甘油半衰期的差别（18.0 min vs. 2.5 min）, 奈西立肽组低血压的平均持续时间明显长于硝酸甘油组（2.2 h vs. 0.7 h）。奈西立肽组其他不良事件（室性心动过速、血肌酐升高）的发生率与硝酸甘油组比较无明显差异。
目前奈西立肽对肾功能和病死率的影响还有争议。sacknerbernstein等[11]汇总分析了奈西立肽治疗adhf的5个大型前瞻性随机研究，共1269例患者。结果表明，与无论是否包括正性肌力药物的治疗组比较，fda推荐剂量（≤0.03 μg·kg－1·min－1）的奈西立肽明显增加了肾功能损害的风险。对此荟萃分析也存在有不同看法，如（1）短暂血肌酐水平升高5 mg/l在心力衰竭患者中较常见，是预后不良的预测因子，将短暂血肌酐水平升高即认为是药物对肾功能有损害不妥。（2）许多对心力衰竭有益的药物如acei、arb都可使血肌酐水平短暂升高。（3）该荟萃分析的结论与其他众多的研究结果不一致等。（4）肾功能损害可能与奈西立肽降低血压导致肾灌注下降，或基线用强力利尿剂有关。
同年sacknerbernstein等[12]分析了3个随机双盲的临床试验（nsget、vmac、proaction），对照组为非正性肌力药物组，共485例患者，其中377例患者进入对照组。结果显示，30 d的病死率奈西立肽组为7.2%，对照组为4%，荟萃分析的危险比率为1.74（95%的可信区间为0.197～3.12，p=0.159），校正后的危险比率为1.80（95%的可信区间为0.98～3.31，p=0.57），说明奈西立肽有增加短期病死率的趋势。但该研究存在着一些方法学上的弱点，如病死率危险性统计学差异小；仅包括3个研究，研究人群、对照和合并药物都不同，且都不是前瞻性评价死亡率的设计；所观察奈西立肽的剂量大大超出目前推荐剂量的范围等。
4 展望
目前，奈西立肽是adhf临床治疗药物之一，部分adhf患者使用奈西立肽后效果不明显，可能是由于患者存在bnp抵抗。部分患者出现肾功能损害是由于bnp影响了肾脏血流动力学还是直接具有肾脏毒性作用还不清楚。临床医师在使用此药时应严格掌握临床适应证，按照bnp的推荐剂量、勿使血压降至过低，可能会大大减少肾功能损害的发生，确保患者的安全。以病死率为终点事件的大规模、前瞻性临床研究结果，将有助于确立奈西立肽在adhf的临床应用中的地位。
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