【关键词】  系统性红斑狼疮;凋亡调节剂

              自1972年kerr等首次提出细胞凋亡概念以来，细胞凋亡研究受到了广泛重视，研究者陆续发现许多重要的疾病与细胞凋亡密切相关。随着对系统性红斑狼疮发病机制研究的逐步深入，研究者日益认识到细胞凋亡异常在其发病和病程进展中发挥着重要作用。研究表明在系统性红斑狼疮患者外周血单个核细胞的凋亡率总体呈下降趋势[1]。berden等研究还显示系统性红斑狼疮患者存在凋亡产物清除障碍，导致未被及时清除的凋亡小体释放出核小体，从而刺激机体产生相应的自身抗体，诱发自身免疫[2]。总之，越来越多的证据表明细胞凋亡与系统性红斑狼疮的发病关系密切，在该方面的深入研究有望带来治疗系统性红斑狼疮策略上的新突破。

　　1 凋亡理论与新的治疗策略--运用凋亡调节剂

　　细胞凋亡在系统性红斑狼疮发病机制中发挥着重要作用，在第五届国际系统性红斑狼疮研讨会上已把系统性红斑狼疮中的细胞凋亡作为一个重要议题，这一观点的确立不仅对系统性红斑狼疮发病机制中分子生物学和分子遗传学方面有了更深的认识，同时也为临床上治疗系统性红斑狼疮提出了新思路，保护和诱导细胞正常凋亡将成为治疗系统性红斑狼疮的新目标。

　　凋亡调控基因可受机体内外多种物理、化学和生物因素的影响而导致疾病倾向。WWW.11665.cOM利用这些因素来调节细胞凋亡，使细胞凋亡朝有益的方向发展，从而恢复自身免疫细胞的平衡以达到有效的治疗目的。目前该方向的研究在以下几个方面已有新突破。

　　2 传统治疗调节凋亡

　　多项研究探讨了甲泼尼龙(methlprednisolone,mp)和环磷酰胺(cytoxan，ctx)这两种药物在治疗系统性红斑狼疮过程中对患者血淋巴细胞凋亡的影响。结果表明，mp可以诱导淋巴细胞的凋亡，特别是对胸腺、淋巴组织中淋巴细胞凋亡的诱导。大剂量mp冲击后血液中淋巴细胞凋亡率增加[3]。研究还证明[4]ctx冲击后同样可诱导活动期系统性红斑狼疮患者血中的淋巴细胞凋亡，减少异常体液、细胞免疫反应的发生。ctx冲击治疗后，系统性红斑狼疮患者血液中凋亡和继发坏死的淋巴细胞均增加。

　　3 细胞因子类

　　近年研究发现，细胞因子在细胞凋亡过程中起重要的作用。在系统性红斑狼疮活动期th1/th2细胞凋亡紊乱引起th1/th2细胞失衡，使细胞因子分泌失调，影响细胞凋亡，反过来又影响th1/th2细胞平衡，加重自身免疫反应。研究发现，sle患者il-4、il-6、il-10及tnf-a等水平均增高[5]。国外学者已经探索出运用细胞因子抗体：抗il-6单克隆抗体、抗il-10单克隆抗体、抗tnf-a单克隆抗体体外实验中均具有诱导系统性红斑狼疮患者外周血中淋巴细胞凋亡作用[6～8]。国内学者开始联合应用 环磷酰胺与抗il-6单克隆抗体在体外诱导系统性红斑狼疮患者外周血中淋巴细胞凋亡。研究表明，将环磷酰胺与抗il-6单克隆抗体联合应用，同样剂量下可免疫细胞迅速出现凋亡及提高淋巴细胞凋亡率，证实两者在诱导淋巴细胞凋亡上具有协调作用，其原因可能与抗il-6单克隆抗体提高了淋巴细胞对环磷酰胺作用的敏感性有关[9]。因此细胞因子抗体临床运用可能为系统性红斑狼疮提供一种新的途径。

　　4 t细胞疫苗

　　已有实验将活化的脾脏t细胞经细胞病毒损伤后输入小鼠体内，使其被宿主细胞识别，刺激淋巴细胞凋亡和自身反应性细胞清除，使机体自身免疫状态获得改善[10]，其实这种手段是t细胞疫苗的一种形式。

　　5 δ-氨基酮戊酸光动力疗法(δ-ala-pdt)

　　δ-ala-pdt作为一种有效的细胞凋亡调节手段，首先在皮肤、泌尿系统肿瘤的治疗方面有广泛应用获得良好的疗效。最近的研究显示其对自身免疫性疾病，尤其是对系统性红斑狼疮治疗也有一定的疗效。实验证实δ-ala-pdt能减低活动期系统性红斑狼疮患者外周血中激活t淋巴细胞百分比[11];在δ-ala-pdt治疗狼疮小鼠模型的研究中发现δ-ala-pdt可明显改善模型免疫状况，减缓疾病进展[12]，这为进一步临床研究提供依据。

　　6 雄激素和细胞毒性药物

　　在体外实验发现，生理浓度的脱氢表雄酮(dhea)可抑制系统性红斑狼疮患者外周血中淋巴细胞的凋亡[13]，目前已有研究发现口服脱氢表雄酮治疗轻、中度的系统性红斑狼疮能取得较好的效果[14]。另外最近的研究发现三氧化二砷对狼疮肾炎小鼠淋巴细胞凋亡具有诱导作用[15]，其是否能成为良好的凋亡调节剂用于治疗系统性红斑狼疮有待进一步研究以证实。

　　7 中药调节细胞凋亡

　　大量实验与临床研究证明，中药主要是通过免疫抑制、免疫调节、抗氧化、诱导细胞凋亡及影响神经递质而发挥治疗自身免疫病的作用。目前已有部分中药及其成分被验证在改善系统性红斑狼疮病情的同时具有调节细胞凋亡功能。已有报道丹参具有诱导系统性红斑狼疮患者外周血中性粒细胞凋亡的功能及通过诱导狼疮肾炎成纤维细胞凋亡抑制其增殖作用[16]。另外体外实验发现，雷公藤内酯醇能诱导狼疮性肾炎患者外周血单个核细胞凋亡[17];滋肾解毒中药可能通过抑制gmc异常增殖及并诱导其凋亡,抑制fnmrna的表达进而抑制ecm过度积聚,从而抑制肾小球硬化、肾间质炎症细胞浸润以及免疫炎症反应等狼疮肾炎的增殖性病变。

　　总之，随着对凋亡理论的深入研究和凋亡紊乱在系统性红斑狼疮发病过程中的作用机制的揭示，新的凋亡调节剂和新的治疗策略将不断产生，临床上就有可能通过调控细胞凋亡来实现治疗目的。特别值得关注的是纠正凋亡基因缺陷将成为未来最终攻克系统性红斑狼疮治疗难关的突破口之一。

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　　12 周素荣，刘传玉.δ-氨基酮戊酸动力疗法治疗bxsb小鼠的实验研究.中国激光医学杂志，2002，11(3)：154-156.

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