血栓性微血管病的发病机制及诊治进展
【关键词】 血栓性微血管病;溶血性尿毒症综合征;血栓性血小板减少性紫癜
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血栓性微血管病 (thrombotic microangiopathy，tma)是一组以微血管性溶血性贫血、血小板减少、微循环中血小板血栓造成的器官受累为主要表现的急性临床综合征,其病理特点为小血管内皮细胞肿胀、管腔狭窄，部分小血管内可见血栓形成。tma并非少见疾病，国内外报道其发生率2.7%～12.0%[1]，因其发病机制和病因未完全明确，预后相对较差，随着血浆置换和免疫吸附等治疗手段不断进步，tma预后大为改观，未治疗的tma病死率90%～100%，而治疗后存活率达90%～93%，肾脏治愈率可达50%～60%[2]。微血管内皮细胞的损伤和遗传易感因素是tma发生的关键，与该病相关的致病因素包括细菌、病毒、内毒素和外毒素、抗体、免疫复合物、药物、移植、肿瘤、妊娠、恶性高血压等。现就tma的临床表现、发病机制、诊断及治疗作一简要综述。
一、tma的经典类型及临床特点
经典的tma包括溶血性尿毒症综合征(hemolytic uremic syndrome，hus) 和血栓性血小板减少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura，ttp)，其他可造成tma病理特点的疾病有恶性高血压、恶性肿瘤(如乳腺、胃肠道、前列腺及肺的腺癌)、移植相关性(可能与药物、移植物抗宿主反应有关)和自身免疫性疾病(如抗磷脂综合征、硬皮病肾危象等)、妊娠相关肾病(如hellp综合征)及部分与药物相关的tma等。WwW.11665.coMhus由gasser于1955年首先报道， 可分为典型(verotoxin毒素相关)和非典型两类，腹泻后hus为典型的hus，约占全部病例的90%，一般发病前2～14天常有腹泻，多为出血性腹泻，多与大肠杆菌o157∶h7感染有关，成人及小儿均可见，但主要发生于婴幼儿和儿童，其流行期约在每年的6～9月;散发型hus或非典型的hus(dhus)部分可有呼吸道症状，另外与药物、移植、肿瘤、妊娠、恶性高血压、自身免疫疾病等有关。ttp为一种散发性病例，由 moschcowitz于1925年报道，任何年龄均可发病，以30～40岁为发病高峰，90%为急性发病。hus和ttp临床表现有以下几个特点：①微血管病性溶血性贫血：与急性肾功能衰竭和血小板减少合称为hus的三联征，患者数日内血红蛋白显著下降，与急性肾衰竭的严重程度并不一致，有时可出现血红蛋白尿。②血小板减少性出血：ttp血小板减少较为明显，全身各处均可能出血，以皮肤和黏膜为主，严重者可有颅内出血;hus血小板减少程度较轻，以胃肠道出血为主。③肾功能损害：76%～88%的ttp患者和几乎100%的hus患者可累及肾脏，ttp患者肾脏受累多为轻度，可少尿或无尿，有血尿、蛋白尿，40%～80%有轻度氮质血症;而急性肾衰是hus的重要临床表现。④神经系统症状：见于84%～92%的ttp患者和40%的hus患者，常见头痛、头晕、精神错乱、惊厥、视力障碍、失语、肢体麻木、昏迷等。⑤发热：ttp患者约59%～98%可出现不同程度的发热，而hus则相对较少。
二、发病机制
tma的病因及发病机制目前仍未十分清楚，有学者报道27例tma患者中有15例(55.6%)未发现明确病因[3]。大多数学者认为其发病机制与von willebrand(vwf)因子裂解金属蛋白酶活性缺乏、补体h因子异常、大肠埃希杆菌或肺炎链球菌感染有关。
1.vwf因子裂解金属蛋白酶活性缺乏：vwf因子裂解金属蛋白酶被称为adamts13(a disintegrin and metallioprotease with thrombospondin type 1 repeats 13)，是一种解离素和金属蛋白酶，其基因位于染色体9q34，主要由肝细胞合成，合成后在体内有2种存在方式：一是存在于血浆中，二是位于内皮细胞表面。adamts13的功能是裂解vwf因子单体中在842-843(在酪氨酸与蛋氨酸)之间的肽键，从而防止后者形成多聚体。vwf因子是凝血因子的组成部分，可在内皮细胞、巨噬细胞中形成，该因子单体仅280 kd，细胞内生成的是比血浆中大得多的多聚体，内皮细胞的weibel-palade小体、血小板的α颗粒都贮存着这种多聚体，在受到刺激时，多聚体可被释放出细胞，正常情况下，内皮细胞表面的adamts13可裂解这种多聚体，被裂解后体积较小的vwf因子不能同血小板结合。正常人adamts13血浆活性为79%～127%，5%以上的adamts13活性足以降解超大分子多聚体[4]。各种原因导致的adamts13活性降低，将使血中出现异常巨大的vwf因子多聚体，这种多聚体能有效地暴露出与血小板糖蛋白iα结合的部位，使血小板与之结合，黏附在多聚体上的血小板，可诱使其他血小板活化，活化的血小板上有糖蛋白ⅱb/ⅲa复合体，可使血小板与多聚体结合，从而形成血小板血栓。adamts13活性缺乏见于不同病因：①基因突变：见于家族性ttp、慢性复发性ttp。这种患者血浆adamts13活性几乎为零，有极少数这类患者尽管血浆中adamts13活性很低，但却很晚发病，或终生不发病，可能是内皮细胞表面尚存有少量活性的adamts13。②抗adamts13抗体形成：见于获得性ttp。这些患者中48%～80%存在一种抑制酶活性的igg抗体，噻氯匹定、氯吡格雷相关性ttp的发病机制也属此类。③抗cd36抗体形成：cd36(糖蛋白ⅳ)是位于细胞表面的血小板反应素受体，产生抗cd36抗体后，adamts13不能与内皮细胞结合，从而不能裂解从内皮释放出来的异常巨大的多聚体，但这种发病机制尚有待证实。
2.补体h因子异常：血浆补体因子h是一种蛋白，由20个短的重复的片段组成，相对分子质量为150×103，是家族性hus的重要发病原因，约14%的患者发病是由补体h缺陷所致，血浆补体h缺乏主要由基因点突变、基因缺失和移码等原因造成。国外报道约30%～50%非典型的hus由补体h因子、i因子或膜共同因子蛋白(membrane cofactor protein，mcp,cd46)的基因突变所致[5]。h因子、i因子或膜共同因子蛋白缺乏或功能障碍可引起补体c3通过补体旁路途径过度活化，产生大量c3a、c5a、c5b9，导致血管内皮细胞受损，血小板黏附和聚集，形成血栓，发生hus。常染色体隐性遗传患者血清h因子水平仅为正常值的10%～50%，此类患者c3水平持续低下，幼年就可发生hus。常染色体显性遗传患者则血清h因子水平正常，但功能异常，当发生感染和妊娠时易发生hus[6]。
3.大肠埃希杆菌感染:1985年kamali等[7]首先报告hus与产生毒素verotoxin(vt)大肠埃希杆菌o157∶h7的感染有密切关系。典型大肠埃希杆菌o157∶h7引起的hus患者adamts13的活性正常，血清中也不存在adamts13抑制性抗体。志贺毒素(st)是导致大肠埃希杆菌o157∶h7相关hus血管内皮损伤的主要原因，其结构由1个a亚单位(33 kd)和5个b亚单位(每个约7.7 kd)组成，a亚单位具有生物毒性作用，b亚单位可以和特异性糖脂受体n脂酰鞘氨醇三已糖苷(gb3)和gb4结合[8]。感染大肠埃希杆菌o157∶h7的儿童在发生出血性腹泻后1周左右，约9%～30%可发生hus。除大肠埃希杆菌o157∶h7外，其它大肠埃希杆菌血清型、志贺痢疾杆菌和其他微生物感染也可在成人或儿童中引起hus[9]。
4.肺炎链球菌感染:这是一种特殊类型的链球菌感染，临床通常有败血症、肺炎伴脓胸或脑膜炎，2岁以下婴儿常见，出现典型的微血管性溶血性贫血，急性期死亡率约25%，不易复发。血浆中可检测出肺炎链球菌神经氨酶，该酶可引起多种细胞中被唾液酸覆盖的thomsenfriedenreich抗原(tf抗原)暴露，可与多数正常人血浆中自然存在的igm型抗tf抗原的抗体发生抗原抗体反应，导致红细胞、血小板及内皮细胞的破坏，从而发生hus，与其它类型的hus不同，这类患者中血清coomb's试验阳性[10]。
三、tma的诊断
临床出现微血管性溶血性贫血、急性肾功能不全和血小板减少三联征，即可诊断hus，如同时伴有神经系统症状和发热，则可诊断为ttp，但tma的临床表现比较复杂，症状缺乏规律性，因此，其诊断除了根据上述临床表现外，还应借助实验室检查、病理学检查等才能早期作出正确的诊断。tma的实验室检查有以下特点[11]：血红蛋白短期内下降，严重者可降至30 g/l以下，血小板减少最低可达10×109/l，1～2周后恢复，下降程度和持续时间与肾衰竭的严重程度无关;外周血白细胞升高可达(20～30)×109/l，与急性肾衰竭的严重程度及预后有关。血清间接胆红素升高;抗人体球蛋白实验(coomb's)阴性(但肺炎链球菌相关的hus 其coomb's为阳性);凝血酶原时间、部分凝血活酶时间及ⅴ和ⅷ因子多正常;骨髓象可见巨核细胞形态正常，仅数目增多。如末梢血网织红细胞增多，血浆结合珠蛋白减少，末梢血破碎红细胞超过2%，血浆乳酸脱氢酶及丙酮酸脱氢酶水平升高，均提示微血管溶血性贫血;如纤维蛋白原降低，血及尿纤维蛋白尿降解产物增高，超声显示双肾增大，指甲肌酐水平正常，尿常规镜检可见红细胞、白细胞及管型，血尿酸、尿素氮、肌酐明显升高，提示急性肾功能衰竭。tma的确诊需要肾活检证实为肾脏微血管病变，微血管栓，肾脏病理学主要包括免疫荧光及显微镜检查，免疫荧光可见沿肾小球毛细血管袢和系膜区分布的纤维蛋白原/纤维蛋白呈颗粒状沉积，偶见igm、c3、c1q沿毛细血管袢分布。电镜下显示内皮下无定形的绒毛样物质聚集。光镜下表现为肾小球毛细血管内皮细胞增生、肿胀，基底膜弥漫不规则增厚，节段性双轨样改变，毛细血管管腔堵塞，局灶节段性微血栓形成，小叶间动脉内皮细胞增生、空泡变性，管壁增厚，管腔狭窄[12]。
四、tma的治疗
tma目前尚无特效治疗，急性期以综合治疗为主，包括维持水、电解质及酸碱平衡，纠正贫血、控制高血压、使用血小板解聚剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素ⅱ受体拮抗剂、利尿、对症支持治疗等。抗生素应慎用，因为抗生素可使细菌死亡而释放更多的毒素vt。对于大肠埃希杆菌感染者，若症状轻，通常仅予维持水电解质的平衡就足够，注意补充热量和营养;对于重症患者，应及时予透析、血浆置换或予激素等其他治疗。
1.透析治疗 无尿超过24小时，尿素氮迅速升高，血钾超过6.5 mmol/l及(或)伴有水肿、心衰和顽固性高血压时应立即进行透析治疗。腹膜透析不需全身肝素化，不加重出血倾向，对血流动力学影响小，特别适于小儿、婴幼儿。
2.血浆疗法 bell等[13]报道重症tma，即血红细胞压积<0.20，血小板<10×109/l，乳酸脱氢酶(ldh)>600 iu/l，血肌酐(scr)>442 μmol/l，或合并中枢神经系统症状，血浆置换(pe)为首选治疗且是唯一有效治疗。pe量为每次65～140 ml/kg，连续3冲击置换，共7～9个置换日。同时输新鲜血浆，第1～2天20 ml/kg，第3～4天15 ml/kg，第5～6天10 ml/kg，第7～8天5 ml/kg后停止。国外文献均提及pe结合输新鲜血浆[14]。通过输入新鲜血浆或新鲜冰冻血浆以补充抗血小板聚集物质如vwf裂解酶、pgi2等，提升血小板数量。如不能耐受大量输液者应尽快改用血浆置换，从而去除血小板聚集物质，加强疗效。彭侃夫等[15]对12例ttp患者以新鲜冰冻血浆为置换液进行pe治疗，每日一次，置换次数中位数为7次，结果10例因诊断及时，立即行pe治疗而存活，2例死亡患者为起病后诊断治疗不及时而死亡。pe禁用于继发于链球菌感染后hus，因为成人的血浆中存在抗tf抗原的抗体,从而加剧凝集反应和溶血，该类患者应予抗生素和洗涤红细胞[16]，由于存在自身免疫性溶血，也有人使用糖皮质激素。
3.糖皮质激素 目前认为获得性ttp是一种自身免疫病，研究表明ttp患者中发现多种自身抗体：抗vwfcp抗体、抗fⅷ抗体、抗血小板抗体、抗内皮细胞抗体、抗cd36抗体等，以上研究为免疫抑制治疗的提供依据。获得性ttp初期皮质激素常用作：①pe的辅助治疗或用于pe反应不佳或停用pe时恶化的患者，裘红英等[17]采用血浆置换联合甲强龙治疗3例ttp患者，每次置换出血量达1800～2500 ml,每位患者进行pe治疗4～5次，同时用甲基强的松龙500 mg/d,共3天，后改为强的松50 mg/d逐减量，效果良好，无明显副作用，pe联合甲强龙冲击治疗有协同作用，疗效明显。尽管皮质激素已广泛应用于获得性ttp的治疗，但至今尚无资料明确证实皮质激素治疗和预防复发的临床效果，治疗的确切作用仍不明了[18];②对高滴度adamts13抑制物的患者需要皮质激素或更强的免疫抑制剂如利妥昔单抗或环磷酰胺[19];③当pe治疗渐减或中止时虽经数天pe治疗血小板数不增加或减少重现，或对有更为严重的神经异常的患者，应用皮质激素可能有益。
4.利妥昔单抗 利妥昔单抗 (商品名：美罗华)是一种靶向cd20阳性b细胞的嵌合性单抗，系b细胞清除性抗体，国外已有应用利妥昔单抗治疗难治性或复发性ttp成功报道[20]，但国内鲜有报道，其通常用量为375 mg/m2，静脉滴注， 1/周×4次。使用利妥昔单抗可清除产生adamts13抑制性抗体的b细胞克隆，用药后外周血b细胞数明显减少持续6个月， 9～12个月恢复。一般患者对利妥昔单抗都能耐受，但有时可引起血液和肺毒性，因此，为防止利妥昔单抗由pe清除，pe应在使用利妥昔至少24 h后进行。
5.葡萄球菌a蛋白柱免疫吸附疗法 pe治疗无效的ttp患者可采用葡萄球菌蛋白柱进行免疫吸附治疗作为补救性治疗，已有获得成功的报道[20]。体外免疫吸附选择性清除血浆中的抗体，免疫复合物及病毒等，达到纠正或调节机体免疫功能的效果，适用于产生抗体或cic的恶性肿瘤、自身免疫病及部分血液系统疾患。常见不良反应率约25%，有发热、寒战、关节痛、皮疹、恶心、心动过速、呼吸道症状及血压改变等。
综上所述，tma是一种危重疾病，临床表现多样，常造成误诊、漏诊，预后较差，但随着其病因、发病机制及治疗方法的不断探索，相信tma的预后会越来越好。
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作者：王 洁 作者单位：(右江民族医学院附属医院肾内科，广西百色，533000)
