泼尼松治疗孕前抗磷脂抗体引起复发性流产的临床研究
【关键词】 孕前期 泼尼松 抗磷脂抗体 复发性流产
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【摘要】 目的 探讨泼尼松治疗孕前抗磷脂抗体引起复发性流产的疗效。方法 凡连续自然流产3次或3次以上，以及临床实验室抗磷脂抗体(antiphospholipid antibody,apa)阳性即将受孕者随机分成a、b两组：a组51例，孕前使用泼尼松，在确诊受孕后使用泼尼松加阿司匹林；b组53例在确诊受孕后使用泼尼松加阿司匹林。使用相同的药物而方法不同，监测抗磷脂抗体阳性率变化，以及妊娠成功率的比较。结果 孕36周a组抗磷脂抗体阳性率为11.76%，b组抗磷脂抗体阳性率为35.84%，a组阳性率比b组阳性率组低，差异有非常显著性(p＜0.01)；a组妊娠成功48 例，妊娠成功率94.12%，b组妊娠成功41例，妊娠成功率77.35%，a组妊娠成功率比b组成功率高，差异有显著性(p＜0.05)。结论 孕前使用泼尼松治疗由抗磷脂抗体引起的复发性流产有效。Www.11665.COm
【关键词】 孕前期 泼尼松 抗磷脂抗体 复发性流产
自然性流产的发生率占全部妊娠15%～20%，多数为早期流产，有的甚至在未确定妊娠时已发生流产，在如此高的流产发生率中，复发性流产占流产发生率的20%左右，然而以抗磷脂抗体阳性为原因引起的复发性流产占20%左右［1］。为了降低抗磷脂抗体滴度，目前治疗方案中存在多样性和剂量不确定性。为了提高治疗有效性，本次临床研究在国内经典的孕期使用泼尼松加阿司匹林基础上，于孕前使用泼尼松降低抗磷脂抗体从而提高妊娠成功率［2］。
资料与方法
1.一般资料
2002年9月～2007年9月在我院门诊就诊的因抗磷脂抗体引起的复发性流产者109例，经过建册拟行下一次妊娠患者， b超排除子宫畸形，妇检排除子宫颈异常以及接受治疗者既往无血栓病史的共104 例，随机分成a、b两组：a组51 例，孕前使用泼尼松，在确诊受孕后使用泼尼松加阿司匹林；b组53例在确诊受孕后使用泼尼松加阿司匹林。a组年龄21～37岁，平均32.5岁。妊娠流产次数最少3次，最多8次，平均3.81次。b组年龄21～36岁，平均31.5岁。妊娠流产次数最少3次，最多9次，平均3.72次。两组年龄方差齐，两组妊娠流产次数经t检验无显著差异，具有可比性。
2.方法
（1）标本采集：a组与b组在孕前6个月以及治疗至孕36周和在妊娠丢失时均用抗凝管(按照抗凝剂和血液1∶9比例，加入3.8%枸橼酸钠)抽取空腹肘静脉血4 ml，3000 rpm离心15 min，分离血浆，-80℃冻存，待测。
(2)acl测定:以酶联免疫吸附法(elisa)，用德国euroimmun公司提供的试剂盒，测定apaiga/g/m和apaigg，所有标本都做复管，最后用el310酶标仪读数，波长490 nm, 结果用定性法表示。
(3)la的测定:按照branch等［3］报道的方法，将去血小板血浆标本用德国coatron公司生产的半自动血凝仪及美国太平洋公司凝血试剂，测定活性部分凝血酶原时间(aptt)作为la的筛选试验，如果凝聚时间超过正常范围(本实验室＞36 s为异常)，为la可疑阳性。可疑阳性标本再与正常人血浆1∶1混合后行aptt试验，如果凝聚时间仍然＞5 s，则诊断为la阳性。
(4)治疗方法:a组孕前一个月经期使用泼尼松10 mg/d，即在末次月经前15天起服用泼尼松共30天，确诊受孕后，在孕10周时使用泼尼松3.33 mg/d加阿司匹林25 mg/d，服用26周； b组在确诊受孕后，在孕10周时使用泼尼松5 mg/d加阿司匹林25 mg/d，服用26周。两组在36周时使用的药物剂量相同。
3.观察项目
两组使用相同的药物剂量后抗磷脂抗体（apa）阳性率及妊娠成功率。凡是对acl测定和la的测定有一项为阳性者计为apa阳性；妊娠成功，指孕36周时产检提示活胎。
4.统计学方法
样本比较采用t检验， p＜0.05为有统计学意义。
结 果
1.a组和b组在孕36周后使用相同的泼尼松加阿司匹林，测a组抗磷脂抗体阳性6例，抗磷脂抗体阳性率为11.76%，b组抗磷脂抗体阳性19例，磷脂抗体阳性率为35.84%，a组阳性率比b组阳性率低，差异有非常显著性(p＜0.01)。见表1。表1 两组抗磷脂抗体阳性率比较（略）注：阳性率比较，χ2=8.256；p＜0.01。
2.a组和b组妊娠成功率比较
a组妊娠成功48例，妊娠成功率94.12%，b组妊娠成功41例，妊娠成功率77.35%，a组妊娠成功率比b组成功率高，差异有显著性(p＜0.05)。见表2。表2 两组妊娠成功率比较（略）注：妊娠成功率比较，χ2=5.914，p＜0.05。
讨论
apa阳性导致复发性流产是主要免疫发病原因之一，目前研究apa对妊娠影响主要涉及到apa损伤蜕膜子宫血管内皮，造成血管内血栓形成和胎盘缺血，导致一些并发症发生率增加或病情加重。目前治疗方案中包括：①单纯免疫抑制剂：主要降低体内的apa的滴度，从而减少流产发生率；②单纯的抗凝剂疗法：主要减少血管内血栓形成，但未能减少apa的生成；③免疫抑制剂加抗凝剂联合疗法，能减少apa的生成以及减少血栓的形成［4］，妊娠成功率较单纯免疫抑制剂或单纯的抗凝剂治疗有明显的提高。
免疫抑制剂加抗凝剂联合疗法是在确定妊娠起使用药物，国内外在使用免疫抑制剂加抗凝剂两者配伍剂量不同，国外报道泼尼松40 mg/d加阿司匹林75 mg/d妊娠成功率80%，上海仁济医院使用泼尼松5 mg/d加阿司匹林25 mg/d妊娠成功率90%以上，本次临床研究同样使用上海仁济医院方案妊娠成功率仅为77.35%，可能与样本量较小有关，但在孕前期使用泼尼松及孕后使用泼尼松加阿司匹林方案妊娠成功率为 94.12%，比孕期使用泼尼松加阿司匹林方案妊娠成功率明显提高，可能与孕前期使用泼尼松降低体内的apa的滴度有关，有报道抗磷脂抗体可抑制滋养层外绒毛分化及巨核细胞结构，使子宫胎盘供血障碍，导致妊娠丢失［5，6］，而apa的滴度降低可减少蜕膜子宫血管内皮损伤，也减少血管内血栓形成和胎盘缺血，增加妊娠成功率。故孕前期使用泼尼松对妊娠成功率的提高存在一定的关系。同时在相同的妊娠成功率前提下也减少药物的使用。
免疫抑制剂加抗凝剂联合疗法，药物致畸常在孕期前3个月，较小剂量未发现明显的药物副作用，本次临床研究中同样未发现明显的药物副作用。至于孕前期使用泼尼松的安全剂量缺乏相关报道，而本次临床研究中使用的泼尼松剂量较小，因样本数量有限，未能进行孕前期使用泼尼松及孕后使用泼尼松加阿司匹林最适配伍研究，有待下一步研究。
【参考文献】
［1］frias ae,luikenaar ra,sullivan ae,et al.poor obstetric outcome in subsequent pregnancies in women with prior fetal death［j］.obstet gynecol,2004,104(3):521-526.
［2］林其德.中华妇产科学［m］.第1版.北京：人民卫生出版社，1999，663-666.
［3］branch dw,andres r,digre kb,et al.the association of antiphospholipid antibodies with severe preeclampsia［j］.obstet gynecol,1989,73：541-545.
［4］noble ls,kutteh wh,lashey n,et al.antiphospholipid antibodies associated with recurrent pregnancy loss:prospective,multicenter,controlled pilot study comparing treatment with low-molecular-weight heparin versus unfractionated heparin［j］.fertil steril,2005,83(3):684-90.
［5］meroni pl,di simone n,testoni c,et al.antiphospholipid antibodies as cause of pregnancy loss［j］.lupus，2004，13(9):649-652.
［6］quenby s，mountfield s，cartwright je，et al.antiphospholipid antibodies prevent extravillous trophoblast differentiation［j］.fertil steril，2005，3(3):691-698.
作者：张丽敏，张正宇 作者单位：江苏省洪泽县人民医院妇产科，江苏洪泽 223100
