摘 要 抗癌药研究开发是一个热点。本综述对美国知名医药信息机构fierce biotech 推介的10个后期开发的抗癌药作简要介绍。其中多半安全性和疗效数据有竞争性，新药申请在即，或已经取得获准所需的肯定的后期试验数据；有些则是肿瘤药物开发新领域的代表。
　　关键词 实验性药物 抗癌药 结肠直肠癌 甲状腺癌 多发性骨髓瘤 前列腺癌 慢性髓性白血病 黑色素瘤 乳腺癌 肾细胞癌
　　中图分类号：r979 文献标识码：c 文章编号：1006-1533（2013）03-0055-06
　　ten promising cancer drugs
　　xu guangyu， li minhua
　　abstract the r&d of cancer drugs is a hot spot. in this review， top 10 late-stage cancer drugs recommended by fierce biotech are described. most of them have competitive safety and efficacy data. new drug application （nda） will be expected in 2012 or positive late-state trial data for approval will be available. some of them are representative of an emerging area in cancer drug development.
　　key words experimental meds； cancer drugs； colorectal cancer； thyroid cancer； multiple myeloma； prostate cancer； chronic myeloid leukemia； melanoma； breast cancer； renal cell carcinoma
　　目前有数千个实验性药物处于不同的临床阶段，竞争激烈的各类药物中抗癌药可算是最大的一个类别。www.11665.Com美国药品信息研究机构fierce biotech新近公布了从其跟踪监测的数百个抗癌药研究项目中精选出的10个最有前景的处于后期开发阶段的项目。这10个实验性药物多半已经或即将注册，获批在即，抑或作用机制新颖、独特。本文拟对这10个潜在的抗癌新药作简要介绍。
　　2011年fierce biotech预测、评价的10个药物中至今已有4个获得美国fda批准，另外如cabozantinib等在继续开发中，可见该机构伯乐识马，独具慧眼。4个获准的品种是：seattle genetics公司的adcetris（brentuximab vedotin，2011年8月9日获准用于治疗霍奇金淋巴瘤和一种名为系统性间变性大细胞淋巴瘤的罕见淋巴瘤）；pfizer公司的xalkori（crizotinib，克卓替尼，2011年8月26日获准，用于某些间变性淋巴瘤激酶基因表达异常的晚期局部或转移性非小细胞肺癌）；plexxikon公司的zelboraf（vemurafenib，代号plx4032，2011年8月17日获准用于治疗一种最致命的皮肤癌黑色素瘤）和roche公司的erivedge（vismodegib，2012年1月30日获准用于治疗一种最常见类型的皮肤癌，即基底细胞癌）。除个别出局外，另外几个正在等待批准的项目在这份报告中将作进一步叙述。有一个候选药物bbi608，虽然目前它还鲜为人知，仅有研究代号而尚无正式名称，但它是当今已经成熟的专门针对癌干细胞的新药研究领域一个很好实例，将对它作特别介绍。
　　1 bbi608
　　日本住友（dainippon sumitomo）公司和波士顿生物医药（boston biomedical）开发。主适应证：结肠直肠癌。
　　bbi608是癌干细胞（cancer stem cells，简称 cscs）抑制剂类中首个进入临床开发的候选药物。
　　cscs是目前癌症治疗最棘手的对象，能逃避化疗剂的攻击，并迅速演化成肿瘤细胞，被认为对恶性肿瘤的生长、转移和复发密切有关。cscs属于癌细胞的亚系，具有自我再生能力，并能分化为构成癌症肿块的异质性癌细胞。已经从几乎每一个主要类型的癌症分离出cscs，并发现基本上能抵抗现有的药物。针对癌干细胞治疗是抗癌药开发的一个新领域，药物的成功开发将对晚期癌症治疗有重要意义。
　　为在开发以癌干细胞为作用靶位的竞赛中取得领先地位，日本住友公司于2012年2月29日以2亿美元前期付款和后续2.43亿美元的代价购买波士顿生物医学开发和销售bbi608的权利，后者正在积极进行bbi608治疗直肠癌的后期研究。
　　bbi608通过确定的分子靶位，同时抑制多个关键性癌细胞干性（cancer cell stemness）。bbi608针对高恶性的cscs以及异质性癌细胞。在迄今为止的一系列临床试验中，它已显示良好的安全性、满意的药代动力学性质以及令人鼓舞的抗多种类型肿瘤活性。
　　虽然波士顿生物医药和日本住友尚未披露bbi608确切的分子靶位，但波士顿生物医药公司称，该药能靶向寻找恶性的癌干细胞和成熟的癌细胞。它的主要适

应证是直肠癌。这家公司表示，它正准备进行结肠直肠癌的iii期临床研究。这项名为“a clinical study of bbi608 administered with paclitaxel in adult patients with advanced malignancies”的临床试验正在招募患者（2012年2月报道）[1-2]。
　　波士顿生物医药公司是癌干细胞抑制剂开发者之一，geron公司和verastem公司各自也在这个竞技场博弈。2012年1月verastem公司在其首个药物进入人体临床试验前完成了首次公开募股，使生物技术产业观察家大为惊讶。科技热点可以吸引投资者，但针对癌干细胞的治疗药物的前景应该是令人乐观的。 　　2 cabozantinib（代号xl184）
　　exelixis公司开发。主适应证：甲状腺癌（但前列腺癌市场更大）。另外计划于2012年上半年启动前列腺癌iii期comet-1研究。
　　cabozantinib是一种化学合成的小分子酪氨酸激酶c-met和vegfr2抑制剂，已被证明能抑制肿瘤的生长、转移和血管生成。2011年在美国获得罕用药地位。
　　exelixis公司希望将cabozantinib用于去势抵抗性前列腺癌的iii期临床试验计划未能获得fda的支持，不过该药仍然是当今实验性抗癌药的热点。2011年11月24日公布的它在甲状腺癌后期临床试验的数据为它在今年获批铺平了道路：cabozantinib组癌症无恶化生存时间中位值为11.2个月；而安慰剂组仅4个月。病情恶化风险下降72％。
　　尽管甲状腺癌治疗这个市场较小，但毕竟是个好兆头[3-4]。
　　2011年exelixis公司曾经使一些投资者感到惊讶和失望，因为该公司推进cabozantinib的研究开发计划未能得到美国fda的专门评估。这家位于美国南旧金山的公司对cabozantinib在一项名为comet-2的iii期临床试验中作为主要目标的对骨扫描数据感到失望，而几个现有前列腺癌药物已经确定有生存益处。exelixis公司计划在comet-1研究中对cabozantinib进行前列腺癌患者生存终点指标的研究，预计在2012年上半年启动。
　　前列腺癌治疗会是cabozantinib最大的市场机会，取得这种去势抵抗的顽症患者生存数据必须等待至2014年。生存数据对于cabozantinib在竞争激烈的前列腺癌药物市场取得一席之地是十分重要的。
　　exelixis公司的研究人员决心要证明cabozantinib可为前列腺癌治疗提供一种差异化的选择。该公司正集中优势力量专注于包括cabozantinib等重点项目[3]。
　　3 carfilzomib（代号cfz）
　　onyx pharmaceuticals开发。主适应证：多发性骨髓瘤。预计2012年7月27日fda将作出审批决定。
　　carfilzomib是一种四肽环氧酮（epoxyketone）和选择性蛋白酶抑制剂及天然存在的选择性蛋白酶抑制剂的类似物。
　　位于美国南旧金山市的onyx制药公司寻求fda批准carfilzomib的努力曾经遭受挫折，2011年该公司要求优先审查该实验性抗癌药治疗多发性骨髓瘤被否定。fda认为onyx缺乏支持加速批准的试验数据，但一些分析师认为，该药获批是迟早的事。
　　onyx公司称carfilzomib针对一种被称为蛋白酶的蛋白质复合物以使肿瘤脆弱，其作为攻克血癌的“先进武器”能减少与现有的治疗药物相关的神经损伤。在一项ii期研究中，先前治疗失败的患者中有近1/4对carfilzomib有部分应答（缓解）。接受carfilzomib治疗后，36%患者体内血液中衡量多发性骨髓瘤病情的单克隆免疫球蛋白水平有所降低，其中24%患者降低50%以上，此外受试者对药物的应答平均可以保持7.4个月。
　　onyx公司与拜耳（bayer）一起销售重磅炸弹级抗癌药nexavar（sorafenib tosylate，甲苯磺酸索拉非尼，国内获准注册名多吉美），它已被生物制药集团视为兼并收购的目标。鉴于对nexavar竞争压力的增加，该公司必须有新产品进入市场。显然，2012年夏天fda批准carfilzomib将对该公司产生积极影响，也会促发兼并者的收购欲望[5-7]。
　　4 enzalutamide（代号mdv3100）
　　medivation公司开发。主适应证：前列腺癌。合作伙伴：安斯泰来制药（astellas pharma）。
　　2012年1月，medivation公司的一个阿尔茨海默症药物后期试验失败，它与辉瑞公司解除了此项目的合作关系。尽管受到重大挫折，但2012年medivation股价却持续飘红，上涨了65%以上。这是因为enzalutamide的一系列试验数据使投资者兴奋不已，它可望被作为预防前列腺癌的武器。
　　位于美国旧金山的这家medivation公司计划于20

12年晚些时候待该药所涉癫痫和其它安全性的忧虑进行的iii期affirm试验结果揭晓后，向美国fda递交该药的批准申请。该药是一种化学合成的雄激素受体抑制剂，针对雄激素受体信号通路，通过与癌细胞受体结合防止前列腺癌生长。
　　2011年披露的它的疗效数据令人印象深刻——临床试验证明：以enzalutamide治疗的患者总体无进展生存期（progression-free survival，pfs）延长近5个月。此外，该药使近30%患者瘤体缩小，前列腺特异性抗原（prostate specific antigen，psa）水平下降50％，总体死亡风险下降37％。enzalutamide能很好地与最近批准的前列腺癌药zytiga（abiraterone acetate，醋酸阿比特龙）合用，没有发生与后者相关的一些安全性问题。不像zytiga，接受enzalutamide的患者不需要服用泼尼松（prednisone），也无需处置因服用皮质类固醇引起的血压升高风险[8]。
　　medivation公司要求fda给予enzalutamide优先审查待遇，用于已经接受化疗的晚期前列腺癌患者。fda已经准予其快速审批待遇。优先审批对安斯泰来制药astellas pharma也将是个好消息，根据其与medivation公司的合作协议，这两家公司在美国有合作销售权。
　　5 ponatinib（代号ap24534）
　　开发者：ariad pharmaceuticals。主要适应证： 慢性髓性白血病。ariad将于2012年第3季度递交新药申请。 　　ariad制药公司定位于癌症靶向治疗药物开发，并以其处于后期开发的ponatinib作为重点。该药在开发过程中已经获得分析师和投资者青睐，2011年它的中期关键数据获得广泛关注，最近该公司成功发行了2.58亿美元股票。
　　用其股票发行收入，计划将该药作为慢性髓性白血病（chronic myelogenous leukemia，cml）治疗新药推向市场，无需寻找合作伙伴共同买单。ponatinib可能成为这家位于美国马萨诸塞州的cambridge公司获得批准的首个靶向抗癌药物。2012年3月该公司与默克公司合作开发的实验性肉瘤治疗药未被fda顾问小组通过，fda将于6月5日对ridaforolimus批准与否作出决定。
　　ponatinib是ariad公司利用其计算机和结构为基础的药物设计平台设计出的新化合物，它不仅针对原始型白血病bcr-abl，而且针对抵抗现有酪氨酸激酶抑制剂的突变亚型，包括目前没有有效治疗药物的t315i突变型bcr-abl，现正处于关键性的名为pace的试验阶段（在cml和费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病，即ph+ all，并在先前对治疗药物耐药的患者中进行）。ariad公司计划在对取得这些试验的数据审核后于2012年夏天递交美国和欧洲监管机构。在2011年12月召开美国血液学会会议中报告的中期数据表明，在pace试验中先前标准治疗失败的所有慢性髓性白血病患者中有近半数有明显应答。对其应答的39％患者达到完全缓解。所谓“明显”应答系指骨髓指标至少有2/3记录回复正常。使外界对该公司充满信心[9]。
　　ariad公司预计在2013年第一季度将ponatinib推上市场，该公司已经为上市销售ponatinib做好准备。在临床应用的定位方面，该公司拟将其作为对付cml的一线药物，在治疗耐药患者中扩大应用。
　　6 regorafenib（代号bay 73-4506）
　　开发者：拜耳保健（bayer healthcare），其合作伙伴为onyx制药公司。主适应证：结肠直肠癌。预计年内递交直肠癌新药申请。
　　拜耳公司指望regorafenib成为其抗癌药后备产品中的一个佼佼者，乃至未来的重磅炸弹产品，以期从它获得研究开发投资回报。2012年这家德国制药商已经从该多激酶抑制剂的一组iii期试验获得肯定数据，支持其将这个适用于多种类型癌症的实验性药物推向市场。
　　regorafenib作用于基质和致癌受体酪氨酸激酶，对vegfr2-tie2酪氨酸激酶有双重抑制作用，显示出抗血管生成活性。
　　两批后期试验数据为regorafenib治疗胃肠道间质瘤和直肠癌的获准申请铺平了道路。这项在侵袭性直肠癌患者中进行的iii期correct试验中，该药使总体生存率提高29％，接受该药治疗的患者中位总体pfs时间为6.4个月，而安慰剂组为5个月。3月下旬，该公司公布了后期grid试验初步数据，接受regorafenib的胃肠道间质瘤患者达到其主要目标，相比对照组总体pfs时间较长[10-11]。
　　拜耳公司表示，2012年晚些时候它将递交结肠直肠癌适应证新药批准申请，同时也争取将其用于胃肠道间质瘤。onyx制药公司将获得regorafenib销售

20%收益。之前onyx曾经对拜耳研究人员开发的regorafenib是否模仿nexavar产生纠纷，最终双方达成和解。
　　onyx从拜耳的这项合作协议获得1.6亿美元前期付费。这可能只是日后regorafenib带来的年销售额的零头，倘若regorafenib用于多种类型的肿瘤治疗，预计最终年收入可达10亿美元以上。
　　7 talimogene laherparepvec（代号oncovex）
　　安进（amgen）公司开发（2011年收购biovex 公司，获得该项目）；主适应证：黑色素瘤。
　　安进公司何时披露talimogene laherparepvec对晚期黑色素瘤患者免疫治疗的结果，人们正翘首以待。2012年1月，该公司（拟任）首席执行官robert bradway在美国加州橡树谷一次报告中承诺2012年将公布的这项研究的数据。
　　是否要将talimogene laherparepvec保留在该公司最优先的10个项目名单中，这对安进至关重要。驱使该公司最终于2011年决定，以可能达到10亿美元价格收购该药开发者biovex，后者多年前公布了一份令人印象深刻的中期试验数据。2011年安进公司选择终止talimogene laherparepvec用于头部和颈部癌的一项后期研究，涉及该药用于非黑色素瘤的其它研究也一并被搁置。安进公司的这笔交易似乎有些被动。
　　黑色素瘤是一个重要的公众健康问题。晚期黑色素瘤生存时间为6个月至2年，目前治疗手段很少。浅表黑色素瘤病变可从皮肤移除，但如果这种致命的癌症在肠内或身体其它组织的发展，预后较差。
　　最近发现，这种致命的皮肤癌在青壮年和年轻妇女中的发病率呈现上升趋势，而talimogene laherparepvec在这方面显示出很大希望，试验证实它能够消除一些患者的黑色素瘤。在一项ii期临床试验中有8名患者完全恢复。尽管这只是一项小型的中期研究获得的结果，当时安进公司投下4.25亿美元现金得到了biovex[12-13]。
　　期待中的这项oncovex治疗黑色素瘤的iii期试验结果将揭示这一风险很大的收购赌注是否值得。
　　8 trastuzumab emtansine（代号t-dm1）
　　罗氏（roche）/基因泰克（genentech）开发，immuno gen为合作伙伴。主适应证：乳腺癌。
　　t-dm1在2010年曾遭fda拒绝，不过第2次尝试看来是胜券在握。 　　罗氏已已经汇集了后期试验数据，以寻求fda的首肯，该公司预期在年内向美国和欧盟药政当局递交这个重磅炸弹级产品的新药申请。
　　罗氏下属基因泰克开发的t-dm1，是herceptin（trastuzumab，曲妥珠单抗，国内获准注册名赫赛汀）与化疗药dm1（maytansine，美登木素）的一个偶联物，为判断乳腺癌预后的重要因子人表皮生长因子受体-2（her2）阳性的乳腺癌治疗提供了有力武器。该公司原本就在生产销售herceptin，它在t-dm1中作为一种靶向作用的抗体成分。2012年3月公布的一项名为emilia的iii期临床试验的结果显示，接受t-dm1治疗的患者总体pfs时间较接受乳腺癌药lapatinib（拉帕替尼）和化疗药xeloda（capecitabine，卡培他滨，国内获准注册名希罗达）更长，详细结果将在稍后的科学会议报告[14-17]。
　　罗氏希望尽快使t-dm1进入市场。这个新药可以巩固该公司在her2驱使癌细胞生长的这类乳腺癌（在乳腺癌中占15％至20％）治疗中的领先地位。有一些针对这类肿瘤的其它药物有望在未来几年内面世，包括廉价的herceptin仿制药。
　　尽管有这些竞争，经济分析师预测t-dm1如果获准，它的全球年销售额将超过10亿美元。例如，摩根大通生物技术分析师cory kasimov估计它的最高销售可达约35亿美元，并断定这个实验性治疗药获批有85％胜算。对这家全球最大的抗癌药制造商罗氏公司和提供偶联技术的immunogen公司而言这些数字有特殊意义。
　　9 tivozanib（代号av-951）
　　aveo pharmaceuticals开发。合作伙伴：安斯泰来制药（astellas pharma）。主适应证：肾细胞癌。
　　2012年aveo制药公司获得了其重点项目tivozanib一项关键性试验的利好数据，该药可能成为一种安全有效的新一代肾细胞肾癌治疗药。tivozanib有望于2012年夏天向fda递交新药申请。
　　转移性肾癌患者治疗领域已有不少药物品种，自2005年7月至今美国fda已批准7个肾癌药物。tivozanib系喹啉脲衍生物，对患者有某些优势，aveo对此大加宣扬。如果它能获准，aveo制药和安斯泰来制药都可从中获益。
　　目前，业界观察家正在等待aveo在2012年6月美国临

床肿瘤学会（asco）年度会议公布iii期临床tivo试验详细数据。这些数据将提供一个更清晰的tivozanib这个血管内皮生长因子（vegf）所有3种受体的阻滞剂如何匹敌可能与之相比的药物，诸如onyx制药公司的nexavar和辉瑞公司的sutent（sunitinib malate，苹果酸舒尼替尼，国内注册名索坦）的清晰轮廓。辉瑞公司在2012年1月还抢先使其另一个vegf抑制剂axitinib（阿西替尼，商品名inlyta）作为晚期肾癌二线治疗药获得了fda批准。
　　在ii期临床研究中，tivozanib在晚期肾细胞癌（renal cell carcinoma，rcc）治疗组患者中的总体pfs时间达到11.7个月，在经肾切除手术的肾明细胞癌患者中，采用tivozanib治疗总体pfs时间为14.8个月，而舒尼替尼在初治肾明细胞rcc中的总体pfs时间为11月。同时，安全性评价研究中发现与其它血管内皮因子受体抑制剂治疗药物相比tivozanib明显减少非靶向毒性[18]。
　　aveo公司希望通过将tivozanib作为侵袭性肾癌一线治疗药跻身肾癌市场。该公司证实，在有517名患者参与的tivo-1研究中，接受该药治疗的患者总体pfs时间中位数为11.9个月，与之相比接受nexavar组为9.1个月。aveo还想证实该药在类似药物中属于副作用较低者，以至于可以在市场上显示其与众不同，高出一筹。
　　10 aflibercept（代号zaltrap）
　　开发者：赛诺菲（sanofi）和regeneron公司。主适应证：结肠直肠癌。
　　赛诺菲和regeneron制药公司的zaltrap争取获得fda批准用于结肠直肠癌治疗有坚实的基础，2011年在一项iii期临床试验中获得了肯定的生存数据。4月初，美国fda宣布同意给予优先审批。
　　aflibercept为一种可溶性血管内皮生长因子受体融合蛋白，新型的血管生成抑制剂。2011年11月被美国fda批准用于治疗湿性黄斑变性。它也被研究用于治疗肿瘤。
　　尽管zaltrap在前列腺癌和肺癌的几项大型研究中没有过关，最近赛诺菲和regeneron公司透露，该药的一项前列腺癌后期研究没有符合总体生存终点指标，限制了它的商业潜力，但这个抗血管生成药在攻克结肠直肠癌方面却已显示出良好的前景。几项国际多中心iii期velour研究显示：对于无法切除、一线接受以奥沙利铂（oxaliplatin）为基础化疗失败的转移性结直肠癌患者，氟尿嘧啶（fluorouracil）＋亚叶酸钙（calcium folinate）＋伊立替康（irinotecan）联合aflibercept治疗的中位总体pfs时间达到13.50个月，较联用安慰剂组的12.06个月延长[19-20]。
　　鉴于在肺癌和前列腺癌研究中遭受失败，zaltrap成为重磅炸弹药物的希望破灭。不过基于结肠癌的数据，zaltrap可能为该公司带来2亿美元年销售额。regeneron是一家小公司，zaltrap的批准对其则有举足轻重的影响。
　　参考文献
　　[1] first class drug bbi608 tested patients with advanced cancer[eb/ol]. （2010-04-19）[2012-03-25]. http：//esciencenews.com/articles/2010/04/19/first.class.drug.bbi608.tested.patients.with.advanced.cancer. 　　[2] dainippon sumitomo pharma co.， ltd. and boston biomedical， inc. enter strategic partnership on anti-cancer drugs targeting cancer stem cells[eb/ol]. （2010-04-07）[2012-03-25]. http：//www.prnewswire.com/news-releases/dainippon-sumitomo-pharma-co-ltd-and-boston-biomedical-inc-enter-strategic-partnership-on-anti-cancer-drugs-targeting-cancer-stem-cells-119387439.html.
　　[3] almeida mq， hoff ao. recent advances in the molecular pathogenesis and targeted therapies of medullary thyroid carcinoma[j]. curr opin oncol， 2012， 24（3）： 229-234.
　　[4] carroll j. exelixis posts promising pivotal thyroid cancer data on cabozantinib[eb/ol]. （2011-10-24）[2012-03-25]. http：//www.fiercebiotech.com/story/breaking-exelixis-posts-proming-pivotal-data-cabozantinib-mtc/2011-10-24.
　　[5] dasmahapatra g， lembersky d， son mp， et al. obatoclax interacts synergistically with the irreversible proteasome inhibitor carfilzomib in gc- and abc-dlbcl cells in vitro and in vivo[j]. mol cancer ther， 2012， 11（5）： 1122-1132.
　　[6] mullard

a. next-generation proteasome blockers promise safer cancer therapy[j]. nat med， 2012， 18（1）： 7.
　　[7] yang j， wang z， fang y， et al. pharmacokinetics， pharmacodynamics， metabolism， distribution， and excretion of carfilzomib in rats[j]. drug metab dispos， 2011， 39（10）： 1873-1882.
　　[8] medivation inc. enzalutamide[eb/ol]. [2012-03-25]. http：//www.medivation.com/product-pipeline/enzalutamide.
　　[9] carroll j. ariad’s ponatinib takes center stage with promising pivotal leukemia data [eb/ol]. （2011-12-12）[2012-03-25]. http：//www.fiercebiotech.com/story/ariads-ponatinib-takes-center-stage-promising-pivotal-leukemia-data/2011-12-12.
　　[10] mross k， frost a， steinbild s， et al. a phase i dose-escalation study of regorafenib （bay 73-4506）， an inhibitor of oncogenic， angiogenic and stromal kinases， in patients with advanced solid tumors[j]. clin cancer res， 2012， 18（9）： 2658-2667.
　　[11] wilhelm sm， dumas j， adnane l， et al. regorafenib （bay 73-4506）： a new oral multikinase inhibitor of angiogenic， stromal and oncogenic receptor tyrosine kinases with potent preclinical antitumor activity[j]. int j cancer， 2011， 129（1）： 245-255.
　　[12] complete durable eradication of disease achieved in a significant number of patients with investigational therapy for advanced stage iii and stage iv melanoma[eb/ol]. （2011-11-02）[2012-03-25]. http：//www.drugs.com/clinical_trials/biovex-announces-publication-phase-2-melanoma-results-oncovex-gm-csf-journal-clinical-oncology-8389.html. 　　[13] kathleen blanchard rn. melanoma vaccine oncovex enters phase iii clinical trial [eb/ol]. （2010-04-06）[2012-03-25]. http：//www.emaxhealth.com/1020/melanoma-vaccine-oncovex-enters-phase-iii-clinical-trial.html.
　　[14] shen bq， bumbaca d， saad o， et al. catabolic fate and pharmacokinetic characterization of trastuzumab emtansine t-dm1： an emphasis on preclinical and clinical catabolism[j]. curr drug metab， 2012， 13（7）： 901-910.
　　[15] girish s， gupta m， wang b， et al. clinical pharmacology of trastuzumab emtansine （t-dm1）： an antibody-drug conjugate in development for the treatment of her2-positive cancer[j]. cancer chemother pharmacol， 2012， 69（5）： 1229-1240.
　　[16] lorusso pm， weiss d， guardino e， et al. trastuzumab emtansine： a unique antibody-drug conjugate in development for human epidermal growth factor receptor 2-positive cancer[j]. clin cancer res， 2011， 17（20）： 6437-6447.
　　[17] shepherd r. roche’s trastuzumab emtansine has positive results against metastatic breast cancer[eb/ol]. （2012-03-30）[2012-04-25]. http：//www.medicalnewstoday.com/articles/243609.php.
　　[18] nosov da， esteves b， lipatov on， et al. antitumor activity and safety of tivozanib （av-951） in a phase ii randomized discontinuation trial in patients with renal cell carcinoma[j]. j clin oncol， 2012， 30（14）： 1678-1685.
　　[19] stewart mw， grippon s， kirkpatrick p. aflibercept [j]. nat rev drug discov， 2012， 11（4）： 269-270.
　　[20] stewart mw. aflibercept （vegf trap-eye）： the newest anti-vegf drug[j]. br j ophthalmol， 2012， 96（9）： 1157-1158.