软骨下骨在骨关节炎发病机制中的作用
【关键词】 骨关节炎 软骨退变 软骨下骨 骨重塑 骨硬化
【摘要】 ：很多实验证明软骨下骨在骨关节炎的发生发展过程中发挥着重要作用，软骨下骨硬化可能是关节炎发病的始发因素，但是关节软骨退变与软骨下骨硬化之间的因果关系至今仍不完全清楚。骨重塑异常导致的软骨下骨硬化，极大的减弱了软骨下骨吸收应力震荡的作用，使其丧失保护关节软骨的功能，进而引起关节软骨退变，加速骨关节炎进程。研究软骨下骨在骨关节炎发病机制中的作用、开发调控软骨下骨重塑的药物必将给骨关节炎的防治开辟一条崭新的途径。
【关键词】 骨关节炎 软骨退变 软骨下骨 骨重塑 骨硬化
role of subchondral bone in the pathogenesis of osteoarthritis
shan peng-cheng,cao yong-ping
department of orthopaedic surgery，peking university first hospital,beijing 100034, china
abstract: many studies have proved that the subchondral bone plays an important role in the development of osteoarthritis ,and may be the initial factor of the disease, but the exact relationship between articular cartilage degeneration and subchondral bone sclerosis is still unclear. subchondral bone sclerosis caused by bone remodeling abnormality severely decreases the ability of subchondral bone stress absorption and protective function of articular cartilage ,which finally leads to cartilage degeneration and osteoarthritis deterioration . studying the role of subchondral bone in the pathogenesis of osteoarthritis and developing potential drugs to regulate subchondral bone remodeling will provide a new way of prevention and treatment for osteoarthritis.
key words：osteoarthritis; cartilage degeneration; subchondral bone; bone remodeling; bone sclerosis
骨关节炎(osteoarthritis，oa)是一种主要累及负重关节的慢性、退行性疾病，其典型的病理特征为关节软骨进行性退变、软骨下骨骨质硬化。wWW.11665.COm临床上以关节疼痛、肿胀、活动受限、关节畸形等为主要表现。oa病因复杂，至今仍不完全清楚，导致oa发病的可能因素包括年龄、肥胖、过度负重及创伤等。长期以来，骨关节炎被认为始发于关节软骨代谢紊乱、局部软骨降解［1、2］，但是近些年的研究发现，oa早期已经出现软骨下骨骨转化增强、骨小梁结构改变，而且很多实验证明，软骨下骨硬化在骨关节炎的发生和发展中发挥着重要作用，可能是oa发病的始发因素［3、4］。因此研究软骨下骨在oa进程中的作用以及调控软骨下骨硬化来防治oa，已经成为目前oa研究的热点。
1 软骨下骨的解剖构成
软骨下矿化组织可以分为三层：钙化软骨、软骨下皮质骨和软骨下松质骨(图1)，它们在形态学、生理学及机械作用方面是各不相同的［5］。作者通常所说的软骨下骨包括软骨下皮质骨及其下方的骨小梁、血管和小梁间腔隙等。软骨下骨区含有数量众多的动脉、静脉和神经，它们的细小分支不规则地排列成口径不一的窦状小管，这些窦状小管的末端与构成横向静脉窦的细小静脉丛相连。软骨下骨区的小动脉、小静脉和窦状小管穿行在皮质终板的血管通道中，将髓腔和钙化软骨层连接起来，向得不到关节液滋养的深层软骨提供营养。
2 软骨下骨的生物学功能
软骨下骨的主要生物学功能为吸收应力、缓冲震荡和维持关节形态。
软骨下骨的弹性模量比关节软骨低，但数量相对较多，所以在缓冲震荡中起主要的衬垫作用，保护关节软骨免受过度应力的损伤［6］。在正常负重情况下，富含水分的关节软骨可将所受应力分散传导，但却仅能缓冲所受应力的1%～3%。当所受应力从关节软骨向骺端传导时会形成较大的剪切力，此时钙化软骨、软骨下骨和锯齿状潮线的波动可将这种剪切力转化为压力和张力，所以当关节所受的应力传到软骨下骨时几乎完全是压力和张力［7］。软骨下骨可将传来的力缓冲掉30%，其余的部分被皮质骨和周围的关节囊所吸收。正常关节中软骨下骨的密度和厚度是不均一的，所以不同部位软骨下骨的生物力学特性也有所不同，其缓冲震荡的衬垫作用也随所受应力的改变而改变，使不同部位的软骨下骨力学特性与其衬垫作用达到最佳平衡，从而维持关节的正常生理环境。
软骨下骨的另一作用是维持了不一致的关节表面形态，使周围的关节面保持密切接触，而中央的关节面不接触。这样关节在负重时其中央部分可发生轴向移动，将所受的应力传到周围的皮质骨，这有助于维持关节软骨浅层的营养。
3 骨关节炎中软骨下骨的病理生理
在骨关节炎中软骨下骨硬化非常常见， 目前就软骨下骨硬化与关节软骨退变之间的关系存在两种假说：一种观点认为作用在关节上反复的超负荷压力导致骨与关节软骨的轻微损伤、水肿和出血。随着关节软骨的缓慢侵蚀，软骨下骨逐渐硬化，最终导致软骨下骨硬度升高，这可能反过来引起关节软骨进一步损伤［1］；另一种观点认为，软骨下骨的硬化发生在关节软骨改变之前，关节软骨的完整性依赖于其下方骨床的生物力学特性，因此软骨下骨硬化可能是骨关节炎发病的始发因素［3、4］。
oa软骨下骨硬化可能与成骨细胞的功能缺陷有关。研究表明来自oa软骨下骨的成骨细胞在甲状旁腺激素和前列腺素的刺激下合成环磷酸腺苷的能力较来自正常人群的成骨细胞低［8］。软骨下骨的硬化还可能与局部和系统的力学因子有关，这主要是指胰岛素样生长因子(igf)和血浆酶原，并且血浆酶和血浆酶原系统调节着igf系统的活性。igf以及igf连接蛋白系统的激活促进软骨下骨成骨细胞过度增殖，从而导致软骨下骨的增厚和硬化［8、9］。
软骨下骨具有粘弹性特性，急性过度负重比逐渐过度负重更容易导致微损伤。软骨下骨和钙化软骨的反复微损伤将启动骨重塑过程［10］。mori和sokoloff等研究发现oa患者钙化软骨和软骨下骨的微损伤增加，这些微损伤启动了骨重塑过程，由于骨重塑区的血流增加和破骨细胞的局部溶骨，软骨下区可表现为短暂的骨质疏松。重塑过程中纤维血管长入钙化软骨中，产生了新的软骨下骨和新的软骨矿化区，导致了潮线的扩展和软骨下骨的硬化，软骨下骨的这种慢性改变最终导致了关节软骨的变薄和丢失［11、12］。关节软骨和软骨下骨的过度负重还可以导致未钙化软骨的结构改变，包括纤维损伤和产生异常基质蛋白，导致软骨水肿和深层软骨区的肿胀。如果持续过度负重，软骨下骨的硬化、纤维化、囊性变等将导致其血液循环减少，进一步加重深层关节软骨和软骨下骨的损伤以及未钙化软骨浅层发生剥脱并导致关节表面不规则，甚至关节软骨的全层缺失。
4 软骨下骨硬化与关节软骨退变的关系
关节软骨退变是进展期骨关节炎的显著病理改变，因此很多学者认为骨关节炎始自关节软骨细胞合成蛋白多糖的减少，并逐渐发展为胶原纤维框架结构改变，最终导致关节软骨退变［1］。然而，burr db认为在骨关节炎发病中软骨下骨起着重要作用，软骨下骨硬化不仅可以加速疾病进程，而且可能是骨关节炎发病的始发因素［5］。day等通过实验证明在骨关节炎早期关节软骨退变之前，软骨下骨已经出现弹性模量减低、骨量减少的改变［13］。他们认为软骨下骨在oa发病中发挥着至关重要的作用。
1986年，radin和rose首先提出软骨下骨硬化可能是导致软骨损伤的重要因素。他们认为软骨下骨就像一把坚硬的椅子，而关节软骨就像放在上面的软垫，如果椅子表面的硬度不均匀，垫子承重后就会产生剪切力，造成关节软骨损伤［6］。在众多相互争论的关于骨关节炎病因的理论中，这是第一个主要强调软骨下骨作用的一种假说。1993年，dieppe等首次用实验数据证明了软骨下骨与关节软骨之间存在密切关系。他们对94位膝骨关节炎患者进行5年的前瞻性研究，结果显示入组时48%的患者胫股关节面存在软骨下骨硬化，34%的患者存在关节间隙狭窄>2 mm或者需要手术治疗，54%的人最终发展到关节间隙狭窄>2 mm或是行膝关节置换术。64%的膝关节有同位素异常浓聚，其中88%为进展期骨关节炎。这组数据强有力的支持了关节软骨进行性损伤与软骨下骨硬化之间存在密切关系。遗憾的是，此实验未能从根本上说明关节软骨降解与软骨下骨硬化之间的因果关系［14］。
为了进一步研究二者之间的关系，libicher等利用狗前交叉韧带横断骨关节炎模型，通过mri检查，发现在软骨退变发生之前软骨下骨已经出现骨髓水肿［3］。tomoya muraoka等利用hartley豚鼠自发性骨关节炎模型进行研究，结果发现2个月龄时其软骨下骨已经发生结构的改变，直到3个月龄时才发现关节软骨细胞减少，而且随时间延长数目不断减少。通过此实验，tomoya muraoka认为，软骨下骨改变是发生在关节软骨降解之前的［4］。
然而，yamada等通过对72名志愿者140膝的研究发现，软骨下骨增厚及骨密度增加不是导致关节软骨退变的原因，软骨下骨硬化更像是继发于关节软骨损伤的结果［2］。raudenbush等认为软骨下骨硬化与关节软骨降解之间不存在必然联系［15］，这就意味着软骨下骨硬化可能并不是关节软骨降解的病因。
目前，虽然关节软骨退变与软骨下骨硬化之间的因果关系仍不完全清楚，但是人们对骨关节炎的发病机制已经有了新的认识，不再认为是由于单纯的关节软骨磨损及撕裂而导致的不可避免的结果。软骨下骨在骨关节炎发病中的作用越来越受到重视，而且越来越多的研究支持软骨下骨硬化继发关节软骨损伤这一理论。
5 调控软骨下骨重塑对关节软骨退变的作用
早在上世纪80年代，radin和rose便已提出骨关节炎的发病中机械因素起至关重要的作用［6］。而且很多研究证实骨关节炎中软骨下骨改变早于关节软骨退变［3、4］。骨重塑异常导致的软骨下骨密度增高和硬化，极大的减弱了软骨下骨吸收应力震荡的作用，使其丧失保护关节软骨的功能，引起继发性关节软骨退变［5］。因此，通过调控软骨下骨重塑来防治骨关节炎越来越受到研究者的关注。
tadashi hayami等人［16］建立大鼠前交叉韧带横断骨关节炎模型，发现在骨关节炎早期骨转换增强，继发软骨下骨硬化，应用阿仑磷酸钠后，不仅抑制了软骨下骨硬化，而且还降低了关节软骨降解产物血清软骨低聚物基质蛋白和尿ⅱ型胶原c端肽的水平，有效地减缓了骨关节炎进程。lajeunesse等［17］利用狗膝关节前交叉韧带横断oa模型，通过体外培养膝关节软骨下骨成骨细胞，测量其代谢表型标志物、碱性磷酸酶、骨钙素及upa、igf-1等物质的水平，发现oa成骨细胞与正常细胞相比代谢活性明显增强，应用环氧化酶抑制剂licofelone后，其分泌的upa、igf-1、peg2等因子的水平明显降低。因此，lajeunesse认为licofelone可以改变软骨下骨代谢活性，间接稳定关节软骨的生物力学环境，减少关节软骨的损伤。此外，hayami等［18］应用大鼠膝关节创伤性骨关节炎模型，发现在软骨退变及软骨下骨硬化之前已经出现软骨下骨骨吸收增强，而且与oa早期发病关系密切，认为骨吸收抑制剂可以作为潜在药物用于oa的防治。
tat等［19］利用oa患者膝关节置换术后股骨髁标本进行软骨下骨成骨细胞体外培养，加用硫酸软骨素及氨基葡萄糖进行干扰，结果发现：两种药物对骨吸收活性均有抑制作用，硫酸软骨素能够增加骨转换过程中骨保护素／rankl的比率，在oa疾病进程中发挥积极作用。boileau等［20］应用相同的方法，证明双醋瑞因可以抑制骨吸收因子mmp-13及组织蛋白酶k的活性，抑制破骨细胞的生成，调节软骨下骨异常代谢，对关节软骨产生保护作用。
软骨下骨硬化在oa的发生和发展中发挥着至关重要的作用。软骨下骨代谢增强、骨重塑加快所导致的软骨下骨硬化可能是引起软骨退变的始发因素，而且会进一步加速oa的进程。研究软骨下骨在oa发病机制中的作用，通过调控软骨下骨硬化以减少关节软骨损伤必将给oa的防治带来新的理念。
6 展望
虽然软骨下骨在骨关节炎发病机制中的作用还不完全清楚，但是软骨下骨与关节软骨紧密的解剖关系决定了它的特殊作用。很多实验已经证实，通过药物调控软骨下骨代谢活性、抑制骨重塑速度可以延缓骨关节炎的进程。因此，开发调控软骨下骨代谢和重塑的药物，调节软骨下骨的代谢活性和骨重塑强度，改善软骨下骨硬化，必将为骨关节炎的防治开辟一条崭新的途径。
【参考文献】
［1］pastoureau p, chomel ac, bonnet j,et al.evidence of early subchondral bone changes in the meniscectomized guinea pig: a densitometric study using dual-energy x-ray absorptiometry subregional analysis［j］. osteoarthritis cartilage,1999,7:466-473.
［2］yamada k, healey r, amiel d,et al.subchondral bone of the human knee joint in aging and osteoarthritis［j］. osteoarthritis cartilage,2002,10:360-369.
［3］libicher m,ivancic m,hoffmann m,et al.early changes in experimental osteoarthritis using the pond-nuki dog model:technical procedure and initial results of in vivo mr imaging［j］.eur radiol,2005,15:390-394.
［4］tomoya m,hiroshi h, toru o,et al.role of subchondral bone in osteoarthritis development:a comparative study of two strains of guinea pigs with and without spontaneously occurring osteoarthritis［j］. arthritis rheum,2007,56:3366-3374.
［5］david b.anatomy and physiology of the mineralized tissues:role in the pathogenesis of osteoarthrosis［j］.osteoarthritis and cartilage,2004,12:20-30.
［6］radin el,rose rm.role of subchondral bone in the initiation and progression of cartilage damage［j］.clin orthop,1986,213:34-40.
［7］redler i,mow vc,zimny ml.the ultrastructure and biomechanical significance of the tidemark of articular cartilage［j］.clin orthop relat res,1975,112:357-362.
［8］hilal g,massicotte f,martel-pelletier j,et al.endogenous prostaglandin e2 and insulin-like growth factor 1 can modulate the levels of parathyroid hormone receptor in human osteoarthritic osteoblasts［j］. j bone miner res, 2001,16:713-721.
［9］daniel l.the role of bone in the treatment of osteoarthritis［j］.osteoarthritis and cartilage,2004,12:34-38.
［10］mori s.microdamage and bone quality［j］.clin calcium,2004,4:594-599.
［11］mori s, harruff r, burr db. microcracks in articular calcified cartilage of human femoral heads［j］. arch pathol lab med,1993,2:196-198.
［12］sokoloff l. microcracks in the calcified layer of articular cartilage［j］.arch pathol lab med,1993,2:191-195.
［13］day js, ding m,van der linden jc,et al.a decreased subchondral trabecular bone tissue elastic modulus is associated with pre-arthritic cartilage damage［j］.journal of orthopaedic research,2001,19:914-918.
［14］paul d,janet c,philip y,et al. prediction of the progression of joint spacenarrowing in osteoarthritis of the knee by bone scintigraphy［j］.annals of the rheumatic diseases,1993,52:557-563.
［15］raudenbush d, sumner dr, panchal pm,et al.subchondral thickness does not vary with cartilage degeneration on the metatarsal［j］.j am podiatr med assoc,2003,2:104-110.
［16］hayami t, pickarski m,wesolowski ga,et al.the role of subchondral bone remodeling in osteoarthritis:reduction of cartilage degeneration and prevention of osteophyte formation by alendronate in the rat anterior cruciate ligament transection model［j］. arthritis rheum,2004,4:l193-206.
［17］lajeunesse d, martel-pelletier j, fernandes jc,et al.treatment with licofelone prevents abnormal subchondral bone cell metabolism in experimental dog osteoarthritis［j］. ann rheum dis,2004,63:78-83.
［18］hayami t,pickarski m,zhuo y,et al.characterization of articular cartilage and subchondral bone changes in the rat anterior cruciate ligament transection and meniscectomized models of osteoarthritis［j］.bone,2006,2:234-243.
［19］tat sk, pelletier jp, verges j,et al.chondroitin and glucosamine sulfate in combination decrease the pro-resorptive properties of human osteoarthritis subchondral bone osteoblasts: a basic science study［j］. arthritis res ther, 2007,6:117.
［20］boileau c,tat sk,pelletier jp,et al. diacerein inhibits the synthesis of resorptive enzymes and reduces osteoclastic differentiation/survival in osteoarthritic subchondral bone:a possible mechanism for a protective effect against subchondral bone remodeling［j］.arthritis res ther,2008,3:71.
