骨性关节炎的发病机制及其与wnt/β-catenin信号通路的关系
【关键词】 骨性关节炎 软骨破坏 wnt／β-catenin信号通路
【摘要】 ［目的］探讨wnt／β-catenin信号通路在骨性关节炎发病过程中的重要作用。［方法］广泛查阅近年来有关骨性关节炎发病机制的国内外文献，并进行总结和分析。［结果］骨性关节炎的病变特征为软骨破坏和骨赘形成同时伴有滑膜的病变，近期研究证实wnt／β-catenin信号通路在骨性关节炎发病中起着至关重要的作用。［结论］骨性关节炎是在诸多危险因素联合作用下的一种进行性病变，wnt／β-catenin信号通路在骨性关节炎发病中起着至关重要的作用。
【关键词】 骨性关节炎 软骨破坏 wnt／β-catenin信号通路
pathogenesis of osteoarthritis and its relationship with the wnt/β-catenin pathway
wang zhe-yan, wang wen-ya,zhang liu.
department of pathology, north china coal medical college, tangshan, hebei province, 063000, china
abstract:the recently published articles about the pathogenesis of osteoarthritis were reviewed.osteoarthritis (oa) is characterized by cartilage degradation, osteophyte and involvement of the synovium.mechanics,inflammatory mediators and aging collide studies in developmental, genetic and joint disease models indicate that wnt/β-catenin signaling is critically involved in these processes.many different factors contribute to the onset and progression of oa and wnt/β-catenin signaling plays a vital role in these processes.
key words：osteoarthritis； cartilage; wnt signaling
骨性关节炎(osteoarthritis，oa)是影响人类健康最常见的关节疾患之一，其发生率随年龄的增高而增高。wwW.11665.coMoa对关节的所有结构产生着影响［1、2］。近期研究证实wnt／β-catenin信号通路在oa发病中起着至关重要的作用［3］。本文就wnt／β-catenin信号通路在oa发病过程中的重要作用作一简要综述。
1 骨性关节炎发病机制
1.1 骨性关节炎形成的病理因素
研究表明oa是由年龄、机械应激以及炎性介质等因素共同作用所导致的一种进行性病变［4］。
1.1.1 年龄
人类正常的老年化过程，导致骨关节周围疏松，软骨钙化，软骨细胞功能降低，从而使oa的患病几率增加［5］。
1.1.2 机械应激
日前研究表明机械应激例如肥胖症，关节创伤，手术和过度运动等都是导致oa发病的原因。机械损伤方面的危险因素中：肥胖症的影响因子最高，其次足内外翻，膝关节手术，最近的数据表明有半月板及韧带拉伤的病人患oa的几率大幅增加［6］。
1.1.3 炎性介质
诸多证据表明软骨分子水平的炎症反应最终导致了oa中软骨的破坏。在异常的机械应激作用下软骨细胞激活产生多种炎症介质，破坏软骨基质，最终导致oa的发生［7］。
1.1.4 其他因素
生化异常例如遗传易感和其他代谢类疾病、职业、性别和种族以及饮食等，都在一定程度上影响oa的发生［8］。
1.2 骨性关节炎的病理表现
众多因素导致oa的发病，可累及整个关节，其各个组分所产生的生化过程相互影响并最终共同作用于关节软骨、骨以及滑膜。当前大多数学者对oa的研究都集中在关节软骨的破坏，但最近的研究表明，在oa的发生中，骨和滑膜也有显著病变［9］。mri提示骨关节腔的缩窄，关节软骨的退变，骨髓损伤和滑膜炎都与临床症状的出现有关［4］。
胫骨解剖学亚区以及股骨中心承重软骨更易受病变的影响变薄。研究发现在浅表区蛋白聚糖丢失的部位软骨有破坏，这一病变在深层没有出现，也远离软骨下骨层，因此软骨本身仍可作为干预的靶位［10］。
在软骨改变的同时，骨和滑膜在疾病中的形态学变化表明oa是一种多层面病变同时发生的疾病。影像学和病理学样本表明骨赘的形成和软骨下骨的骨化是oa的特征性病变。研究发现更多骨结构的异常改变可能在疾病中起着重要的作用，最重要的发现是骨髓的损伤，其最先被davidfelson称作骨髓水肿［11］，这种骨髓损伤加重了膝关节疼痛和关节疾病发生的危险。
滑液的病变中炎症和增殖作为oa另一个重要的症状提示病情的恶化程度［12～14］。在针对oa病人的研究中发现滑液的增加与其他导致病情恶化的因素有关［15］。
2 骨性关节炎疾病与wnt／β-catenin信号通路的关系
骨性关节炎疾病发生过程中关节软骨、骨和滑膜组织结构均遭受破坏，并释放细胞活素类物质以及炎症介质［4］。oa的病理生理改变是炎症介质，基质成分与特定受体结合传递信号进入细胞核，激活基质金属蛋白酶和炎性基因的转录，从而使关节细胞激活［16］。目前研究最多的是wnt／β-catenin信号通路，其在骨关节炎的形成过程中起着极其重要的作用。
2.1 wnt／β-catenin信号通路
wnt信号通路包括经典的wnt／β-catenin信号途径和非经典的wnt信号途径(wnt／平面细胞的极性途径和wnt／ca2+途径)，研究证实wnt／β-catenin信号通路在骨细胞的分化、增殖及凋亡过程中发挥着重要的作用［17］。wnt／β-catenin信号通路中wnt蛋白与其受体复合体相结合，该复合体包括低密度脂蛋白受体相关蛋白(low-density lipoprotein receptorrelatedprotein，lm)及一种frizzled蛋白。结合体导致胞内蛋白(dishevelled，dsh)活化，axin一端与lrp-5／6的尾部相结合，另一端与调解胞内β-catenin水平的降解复合体结合，导致降解复合体的降解，胞内β-catenin转位到核内，与t细胞因子／淋巴增强因子(tcf/lef)等转录因子结合从而改变目的基因的表达。wnt／β-catenin信号通路的调节通过胞内胞外多种因子的作用得以实现，其中包括axin，dickkop家族蛋白(dkks)，分泌型frizzled相关蛋白(sfrps)，wise蛋白及sclerostin蛋白等［18］。
2.2 wnt／β-catenin信号通路对骨形成的影响
wnt／β-catenin信号通路在骨形成过程中发挥重要作用，其成分发生点突变导致异常的骨量调节并与许多骨科疾病有关［19］，亦可导致其它疾病的发生。
已经有研究证实wnt／β-catenin信号通路对成熟骨骼的形成及其骨量有更直接的效应。受体复合体lrp-5的突变导致人类骨量的显著增加，在动物模型中同样出现这种现象［20］。近年来研究证实lrp-5的点突变将导致骨量的变化，由此也说明wnt／β-catenin信号通路在调解骨量中的重要作用［19］。
缺乏β-catenin的小鼠在胚胎时期的致死率及在β-catenin突变体和转基因鼠模型中组织成骨细胞的分化都说明wnt／β-catenin信号通路在早期发育阶段及骨的形成过程中发挥着重要的作用。大量的β-catenin增加骨的形成，伴随着成骨特定基因的表达，然而在发育早期阶段敲除β-catenin基因将会导致异位的软骨形成及异常的成骨细胞的分化［21］。当β-catenin失活时，在膜内成骨及软骨内成骨的过程中，间充质细胞向软骨细胞而不是成骨细胞方向转化，表明这两种成骨方式是通过β-catenin的分子调节子调节产生［22］。
wnt／β-catenin信号通路通过β-cateni/tcf-1介导的成骨性转录因子runx-2的活化促进骨的形成［23］。在动物模型中靶向断裂axin-2导致大量成骨细胞的分化及基质的矿化［17］。此外，研究还证实wnt-10b通过诱导骨相关转录因子及抑制脂肪转录因子的活化促进间充质细胞向成骨细胞分化［24］。
2.3 wnt／β-catenin信号通路对骨性关节炎发病的影响
越来越多的证据证实wnt／β-catenin信号通路可能参与类风湿性关节炎与oa的发生。
zhu等［21］研究发现条件激活成年小鼠软骨细胞的β-catenin基因，会导致软骨细胞提前分化并出现oa的改变。有研究证实在oa病人的软骨中wnt-7b大量增加，类风湿性关节炎病人的滑膜组织中wnt-1表达大量增加［19］。学者们认为wnt／β-catenin信号通路对gag成分成负效，基质gags的丢失是骨性关节炎的一个早期的改变［3］。
frzb编码的sfrp-3是wnt通路的拮抗剂，近期有报道arg324gly置换后的sfrp-3与关节炎患者的发病有关，此外wnt拮抗剂frzb的基因点突变也与oa的高发性有关［25、26］。这些研究都证实了wnt／β-catenin信号通路的增强可能导致软骨的变性［3］。peter等［27］研究发现抑制sfrp-1的表达能激活wnt／β-catenin信号通路从而使骨的形成和软骨的重塑增加，从而导致骨性关节炎的发生。dkk-1作为wnt／β-catenin信号通路抑制因子可导致骨代谢异常［28］。wang等［29］研究发现，去卵巢鼠dkk-1反义寡核苷酸处理组，破骨细胞刺激因子rankl表达下降，破骨细胞分化受到抑制，组织形态学表明破骨细胞数量减少而成骨细胞数量增加，骨矿含量下降。另外，炎症抑制dkk-1的表达，激活writ／β-catenin信号通路，与骨关节的损伤有关［30］。近期研究进一步证实人类影像学髋关节炎的发生与血清中dkk-1和frzb的表达水平具有相关性［31］。
2.4 wnt／β-catenin信号通路与其他信号通路共同作用
研究发现wnt／β-catenin信号通路与其他途径及蛋白相互协调作用于骨性关节炎疾病。wnt／β-catenin信号通路和其他的途径及蛋白如：il-1β、nf-κb、sox-9、pth、bmp、lhh、sost等有一定的联系。
lef-1是一种dna结合转录因子，通过它的hmg结构域在dna的小沟里与一致序列cctttgww结合。胞浆的β-catenin转位到胞核，作为一个转录共同活化子起作用，从而抑制gsk3p的活化，并与tcf／lef-1转录因子家族一起促进它们靶基因的转录。在降解的软骨以及il-1β作用的软骨细胞中β-catenin的表达均增加。nf-kb的结合位点在lef-1转录起始点上游的14 kb的位置，nf-kb能使il-1β作用的软骨细胞中的lef-1表达上调［32］。
sox-9在控制软骨的分化和肥大过程中发挥着重要作用。c3h10t1／2，atdc5和初级的软骨细胞肥大中wnt／β-catenin信号通路促进sox-9 mrna的表达。如果缺少sox-9，wnt/β-catenin信号通路就不能诱导软骨形成过程中软骨细胞的分化或肥大，这表明wnt/β-catenin信号通路促进软骨细胞的分化依赖于sox-9的表达［20］。
许多研究小组对pth信号通路与wnt／β-catenin信号通路相互作用进行了研究。目前证实，pth可以通过wnt／β-catenin信号通路发挥作用，bmp信号通路与wnt／β-catenin信号通路交叉或共同作用于骨性疾病的发生［33～37］。
mak等［38］在对ihh信号通路对软骨肥大的影响机制的研究过程中发现，wnt/β-catenin信号通路通过上调ihh信号的表达从而达到对骨性关节炎过程中软骨肥大的调节作用。
sclerosteosis是一种常染色体隐性疾病，是由于编码sclerostin的sclerostin基因sost突变所致。sclerostin是sost基因的蛋白产物，位于17q12-q21，属于ccn蛋白家族，通过结合lrp-5／6下调wnt信号，多数还具有拮抗bmp的活性［39、40］。
越来越多的证据表明wnt/β-catenin信号通路在维持关节和骨组织的生态平衡过程中发挥至关重要的作用。但目前的研究在许多方面还需要完善，在进一步研究wnt／β-catenin信号通路的同时，还应该就非经典wnt通路对骨及关节的作用加以研究，从而对wnt通路中的各个组分在骨性关节炎的发生中所起的作用有更精确的认识，为临床治愈骨性关节炎提供线索。
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