影响膀胱肿瘤患者长期存活因素的回归性分析研究的论文_肿瘤论文

影响膀胱肿瘤患者长期存活因素的回归性分析研究

    【关键词】膀胱肿瘤癌预后生存率 cox模型

【摘要】目的对膀胱肿瘤预后多因素进行综合评价，探讨影响膀胱肿瘤患者长期存活的相关指标。方法通过对284例膀胱肿瘤病案回顾分析，对患者和(或)家属进行问卷调查、电话咨询等方式获取临床资料并采用目前常用的生存分析的统计学方法，计算生存率，生存率比较用χ2检验，应用计算机软件进行回归分析，建立cox比例分析模型，检验病理分期分级及各种治疗方式与患者长期存活的关系。结果 284例患者中，最终存活189例，死于膀胱肿瘤71例，死于其他疾病24例。总体5年和10年生存率分别为72.6%和61.5%；影响膀胱肿瘤患者长期存活的主要因素有临床分期(x5)、分级(x6)、手术加膀胱灌注(x11)、手术加化疗(x13)、手术加放化疗(x14)，并据此建立生存分析回归模型：h(t，x)=ho(t)exp(11202x5+0.9124x6-0.9461x11-0.8745x13-1.0247x14)，并对生存5年和5年以上及生存不足5年而死亡的71例膀胱肿瘤患者的预后进行预测，并将预测结果与随访的实际结果进行比较，其灵敏度、特异度及符合率分别为75.0%、82.98%、8082%，两者基本相符。wWw.11665.COm结论临床分期分级是影响膀胱肿瘤患者的危险因素，能缩短生存时间；手术加膀胱灌注(x11)、手术加化疗(x13)、手术加放化疗(x14)是保护因素，说明综合治疗因素具有重要的临床意义，是影响膀胱肿瘤患者长期存活的主要因素。

    【关键词】膀胱肿瘤癌预后生存率 cox模型

    regressive analysis of factors influencing the long-term


    【abstract】 objective to study the factors influencing the long-term surviving of patients with bladder carcinoma.methods 284 cases of bladder carcinoma，treated from 1980 to 2000 and followed up for 6 months to 18 years，were studied retrospectively and analyzed by cox regression models in order to testify the relationship between stages，grades，kinds of treatment methods and the long-term surviving of patients.results 189 cases of the patients still lived at the end of follow up，71 cases died of the bladder carcinoma and 24 cases died of other diseases.the overall 5 and 10 years survival rates were 72.6% and 61.5% respectively.five factors showed significant relation to the long-term surviving of patients：clinical stage，grade，surgical operation and intravesical therapy，surgical operation and ct，surgical operation and rct.a predicting equation was established，and the predicting values were calculated according to the clinical data.the predicting and actual values were compared，and the sensitivity，specificity and overall concordance were 75.0%，82.98% and 80.28% respectively.conclusion clinical stages and grades are risk factors and surgical operation plus intravesical therapy，surgical operation plus ct，surgical operation plus rct are protective factors of bladder carcinoma.combination therapy for bladder carcinoma plays a very important role in influencing the long-term surviving of patients with bladder carcinoma.

    【key words】 bladder tumor carcinoma prognosis survival rate cox regression

    膀胱肿瘤由于其生物学行为的复杂多样性，导致影响膀胱肿瘤患者长期存活的因素也是多种多样的。cox模型作为一种多因素分析方法，有定量筛选和综合分析各种预后因素的作用，能够克服混杂因素的干扰，是确定肿瘤患者预后因素的较好方法［1］。我们通过对284例膀胱肿瘤患者临床资料的统计学分析，建立cox比例风险模型并对可能影响膀胱肿瘤患者长期存活的19项预后因素进行分析，能为临床治疗提供方法上的指导，具有一定的实用价值。

    1 资料与方法

    1.1 一般资料本组研究对象为1980年1月～2000年12月确诊并予以治疗的284例膀胱肿瘤患者。其中，男238例，女46例，年龄18～84岁，平均为(51.5±11.3)岁。术后随访6个月～18年。按照tnm分期法，首次手术的病理分期为：tis期1例，ta～t1期148例，t2期54例，t3期48例，t4期22例，tx期12例；病理分级为：g1级40例，g2级152例，g3级81例，gx级11例；病理类型中移行上皮细胞癌268例，腺癌7例，鳞癌9例；所有患者首次治疗均采用手术治疗：经尿道电切术(tur) 94例，膀胱部分切除术172例，全膀胱切除术18例，其中手术加化疗104例，手术加放化疗67例，手术加膀胱灌注113例。对全部患者进行了随访，截止2003年12月31日，最终生存189例，死于膀胱癌71例，死于其他疾病24例。

    1.2 统计学方法根据随访结果计算各指标的生存率，生存率比较用χ2检验，同时，将可能影响膀胱肿瘤患者术后长期生存的因素19项作为分析指标，将其数量化并将每位患者的数据资料全部输入计算机(见表1)，19项指标先用单因素cox模型进行分析，再将有显著性的指标用多因素cox模型进行分析，分别行参数估计及显著性检验，并求得各变量回归系数、标准误、标准回归系数及p值，筛选出全部有显著性意义的指标即影响膀胱肿瘤患者长期存活的因素进行分析。

    2 结果

    2.1 生存率情况由临床资料可计算出284例患者总体1年生存率为83.4%，5年和10年生存率分别是72.6%和61.5%。根据所获得的临床资料分析，男性患者5年生存率是67.6%(161/238)，女性患者5年生存率是60.9%(28/46)，两者比较差异无显著性（χ2=0.795，p＞0.05）。以5年生存时间计算各指标的生存率，其中，ta～t1期90.5%(134/148)，t2期81.5%(44/54)，t3期41.7%(20/48)，t4期9.09%(2/22)，比较ta～t1期与t2、t3、t4期之间的生存率差异有显著性(χ2=50.4，p＜0.01)，说明膀胱肿瘤的浸润深度与生存时间关系密切；g1级90.0%(36/40)，g2级816%(124/152)，g3级58.0%(47/81)，g1级与g2级之间比较差异无显著性(χ2=2.10，p＞0.05)，g1级和g2与g3级之间差异有显著性(χ2=5.14，p＜0.05)，说明肿瘤期别越大，患者生存概率越低；病理类型：移行细胞癌5年生存率813%(218/268)，腺癌42.9%(3/7)，鳞癌22.2%(2/9)，比较移行细胞癌的5年生存率与腺癌(χ2=6.40，p＜0.05)和鳞癌(χ2=18.62，p＜0.01)的5年生存率差异有显著性，腺癌和鳞癌之间比较5年生存率差异无显著性(χ2=0.78，p＞0.05)；治疗方式：手术加膀胱灌注的5年生存率为73.5%(83/113)；手术加化疗的5年生存率为65.3%(68/104)；手术加放化疗的5年生存率为74.6%(50/67)，比较手术加放化疗组与手术加化疗组的5年生存率差异无显著性（χ2=1.68，p＞0.05）。

    2.2 cox模型分析在α=0.05水平上，单因素cox模型分析结果：筛选出9个对生存时间有显著性影响的因素(见表2)，对术后生存有利因子为术后灌注(x11)、手术加化疗(x13)、手术加放化疗(x14)，对术后生存不利的因子为临床分期(x5)、分级(x6)、肿瘤大小(x7)、肿瘤数量(x9)、合并其他疾病(x19)等；多因素cox模型分析结果：用逐步回归分析的方法在cox模型中筛选出5个对生存时间有显著性影响的因素，纳入cox比例风险模型中(见表3)，说明经多因素分析消除各因素间相互影响后，膀胱肿瘤的分期、分级是影响膀胱肿瘤患者长期生存的危险因素，而手术加膀胱灌注、手术加化疗、手术加放化疗是影响膀胱肿瘤患者长期生存的保护因素，并由此建立膀胱肿瘤患者术后生存因素回归模型：h(t，x)=ho(t)exp(1.1202x5+0.9124x6-0.9461x11-0.8745x13-1.0247x14)，说明临床分期分级越高，生存概率越低，预后差；而综合治疗因素如手术加膀胱灌注(x11)、手术加化疗(x13)、手术加放化疗(x14)可使患者的预后生存概率较高。



   2.3 生存预测及可靠性分析由cox模型多因素分析结果中的回归系数(β)计算出每位患者的预后指数(pv)，pv=1.1202x5+0.9124x6-0.9461x11-0.8745x13-1.0247x14。参照原始数据得出一个判断临界值1.54，以实际生存期＞5年为预后好，即pv≤1.54为预测预后好，否则为差，结果两者基本符合；同时计算其灵敏度为75.0%(18/24)，特异度82.98%(39/47)，符合率80.28%(51/71)，两者比较基本符合(χ2=0.035，p＜0.05) (见表4)。说明我们建立的模型简单灵敏，特异性好，可靠值比较高，能为膀胱肿瘤患者的预后提供依据。




    3 讨论

    膀胱肿瘤生物学行为的复杂多样性以及恶性程度高等方面的特点是导致其预后较差的主要原因，而影响其预后的因素是多方面的。有关文献［2］报告非浸润性膀胱癌的5年生存率为50%～70%，浸润性膀胱癌的5年生存率一般不超过50%，本组资料所显示的结果优于文献报告的结果。说明随着现代医疗技术的发展和综合治疗方法的应用，膀胱肿瘤患者总的生存率比以前有了一定的提高。

    在本组cox模型分析结果中，无论是单因素分析还是多因素分析，临床分期、分级都是影响膀胱肿瘤患者长期存活的危险因素。本组早期患者的5年生存率ta～t1期(905%)，g1级(90.0%)均明显高于晚期患者，说明在现阶段对膀胱肿瘤患者早发现、早诊断和早治疗对于提高膀胱肿瘤患者的存活率仍然是非常重要的。

    治疗方法与膀胱肿瘤的预后有密切关系。对于浅表膀胱肿瘤(tis，t0，t1/g1，g2)，目前比较一致的意见是在经尿道膀胱肿瘤切除术(turbt)尽可能切净所能观察到的肿瘤的基础上，再辅以膀胱灌注治疗。本组cox回归模型分析结果表明，因素x11的回归系数为-0.9461，可求出手术加膀胱灌注相对于单纯手术(turbt)的死亡危险度为exp(-0.9461)=0.3883=38.83%，即手术后行膀胱灌注患者的死亡风险只是单纯turbt患者的38.83%，说明手术加膀胱灌注不但可以预防肿瘤的复发，并且可以防治肿瘤向浸润性癌方向发展，从而增加生存率，即因素x11相对于膀胱肿瘤患者的长期生存是一个保护因子。davis［3］等报道了类似患者应用卡介苗(bcg)后随访10年的结果，无肿瘤进展的存活率为67％，保留膀胱且无肿瘤进展的存活率为59％，膀胱切除率26％，10年总存活率为85％。能够用于膀胱灌注的药物种类很多，目前多主张手术后联合用药进行膀胱灌注，因为联合用药可以通过不同药物的不同作用机制来达到提高疗效，降低局部及全身的毒副作用，减少机体正常组织吸收，从而起到延长生存期的作用。本组研究资料中的所有膀胱肿瘤患者都给予联合用药且效果明显，很多文献资料也说明与手术相结合的腔内联合灌注治疗膀胱肿瘤是膀胱肿瘤腔内治疗的发展方向。

    目前，浸润性膀胱肿瘤的治疗已由以往单一的手术治疗模式发展成为外科手术与化疗、放疗、放化疗及生物治疗、免疫治疗相结合的综合治疗模式，并且其优越性已经逐步显现出来。研究表明，单纯根治手术后的生存率不超过50%，肿瘤仅浸润膀胱壁者，5年生存率50%，如侵及临近器官则5年生存率不超过30%，而转移到区域性淋巴结者，仅为7%～16%。本组经综合治疗后总体5年及10年生存率分别为72.6%和61.5%，略高于文献报告结果。回归分析研究结果也表明，行手术加化疗患者的死亡危险度只是单纯手术而未行化疗患者的41.71%，说明因素x13是影响膀胱肿瘤患者长期存活的又一个保护因子。skinner［4］等将91例术后患者随机分为两组：化疗组接受4疗程的cap方案；另一组为未化疗组，结果显示化疗组可明显延缓肿瘤进展时间，3年的无瘤率分别为70％、40％，生存时间分别为51个月和29个月。freiha［5］对比了根治性膀胱切除术组与手术后加化疗(cmv)组的治疗结果。术后化疗平均4个疗程，两组各25例，平均随诊62个月，没有少于2年的病例，平均生存期手术组为36个月，手术后加cmv组为63个月，因此认为手术加化疗能提高生存率。虽然手术加化疗对膀胱肿瘤患者长期生存的价值仍然存在一些争论，但我们认为：对t3a以前的肿瘤病例手术加化疗的治疗方法可能对生存率影响不大，但对浸润较重，包括有局部淋巴结转移以及所谓“微转移”的病例，确有提高生存率的作用，尤其对切除不彻底的病例和局部复发的病例，均有延长生存期的作用。另外，我们将术前化疗也包含在保护因子x13中，因为术前化疗也是一种综合治疗措施，它可以缩小病变范围，使肿瘤降期，提高手术切除率，同时能够增加患者的存活率。donat［6］曾对41例膀胱癌不能切除的患者首先使用m-vac 治疗后，34%降期为t0期，66%降期为不完全的t1，并且对其中的29例作了探查，24例作了根治性膀胱切除术，手术组有22％的存活率。因此，我们认为，手术加化疗的综合治疗方式对于提高膀胱肿瘤患者的生存率是有价值的。

    众所周知，膀胱肿瘤患者死亡的主要原因是远处转移，包括盆腔及远隔脏器转移，因为在外科手术时均已经存在微小转移灶的继续生长，所以需要手术、化疗、放疗甚至再手术的联合治疗，目的是更加完全彻底地治疗膀胱肿瘤，提高局部控制率、无病生存率，降低远期转移率等。本组研究结果表明，手术加放化疗综合治疗模式的死亡危险度是未行这种治疗模式患者的35.89%，说明因素x14能影响患者的生存时间和生存质量，是膀胱肿瘤患者长期生存的重要保护因子。rüdel［7］等对415例中的289例患者行rct治疗，结果总体5年、10年生存率为51%和31％，保留膀胱的5年、10年生存率为42%和27％。那须誉之［8］对44例患者术前用小盆腔照射，每次15gy，化疗用adm、ddp、tagaful(作用与5-fu相似)及plm，以后均作了各种不同的外科手术治疗，平均观察83个月，最长146个月，结果完全缓解5例，部分缓解27例，没有改变12例，5年生存率表浅癌92.4%，浸润性癌83.9%，无癌5年生存率表浅癌是669%，浸润癌是73.8%。birkenhake［9］等对术后333例患者给予放疗rt（128例），放化疗rct（205例），完全缓解率：单用rt 57%，rct加cbp 70%，rct加ddp 85%；5年生存率分别为47%、57%、69%。说明手术后结合放化疗能取得显著的完全缓解率和更好的生存率。同时，我们也注意到虽然手术加放化疗的综合治疗方法使患者的生存率高于其他治疗方式，并且对局部复发作用较好，但这类方式是需要经过严格选择的，是否适合所有肿瘤类型还需要更多临床病例资料研究证实，另外，在什么情况下施行膀胱切除术仍需进一步研究予以明确。

    当然，影响膀胱肿瘤患者长期存活的因素很多，在本组研究中，虽然因素x11、x13、x14能够成为延长患者生存率的保护因子，但仍然没有一种确定的治疗方法能够成为经典的综合治疗膀胱肿瘤的模式。另外，我们选入cox模型的因素是统计学上的有关因素，不一定与生存有确定的因果关系，而未被选入模型的因素不一定是无关因素，临床上，膀胱肿瘤的大小、数量、病理类型等也是膀胱肿瘤患者生存时间的影响因素，通过逐步回归分析的方法并没有被选入我们的模型，也就是说，我们所研究的回归模型是否是最优模型，尚需进一步探讨。我们相信随着生物治疗、基因治疗等技术领域的不断拓展，新的综合治疗方法将会不断涌现，一定会为膀胱肿瘤患者长期生存提供更多的新途径，我们也将会作进一步的探讨和研究。

                               【参考文献】

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    8 那须誉之.膀胱癌に对する术前放射线并用化疗の效果とその长期效果.日本泌尿会志，1996，87：857.
    9 birkenhake s，martus p，kuhn r，et al.radiotherapy alone or radiochemotherapy with platin derivatives following transurethral resection of the bladder. organ preservation and survival after treatment of bladder cancer. stran lenther oncol，1998，174(3)：121-127.

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