口服降糖药物治疗2型糖尿病患者反应性研究概述
【关键词】 2型糖尿病;口服降糖药;个体反应性
【摘要】 2型糖尿病(dm2)是多基因遗传因素和环境因素共同作用的复杂疾病。β细胞分泌缺陷及胰岛素抵抗是发病机制中两个主要因素，在不同的患者中表现各不相同，具有高度的异质性，患者需终身治疗且降血糖药物必不可少。目前降糖药物种类众多，根据病情选择合适的抗高血糖药十分必要。早期基础应用口服降糖药,积极控制血糖,是减少2型糖尿病患者血管并发症等不良反应的有效手段。本文将运用循证医学提供的证据对口服降糖药物对2型糖尿病患者治疗反应性做一概述。
【关键词】 2型糖尿病;口服降糖药;个体反应性
2010年全球糖尿病患病人数将超过2.85亿人[1]，直接经济开支达到3780亿美元，占全球卫生开支的12%[2]。中国糖尿病患者人数达到9240万，导致的直接医疗开支占全国医疗总开支的13%，达到了1734亿人民币[3]。
全球被确诊病例中90%为2型糖尿病患者[4]。研究显示，2型糖尿病患者发生心血管疾病和卒中的危险比普通人群高出2~4倍，同时寿命减少5~10年。在所有与糖尿病相关的死亡中，有80%左右与心血管疾病相关， 2-糖尿病的防治形式相当严峻。
现有临床研究资料显示, 2型糖尿病对不同口服降糖药的具有不同反应性，若采用传统“阶梯式的治疗步骤”,患者的血糖水平将呈“锯齿样”变化,且达标率低。WwW.11665.cOM全面综合考虑2型糖尿病对不同口服降糖药不同反应性,科学合理运用治疗糖尿病药在患者血糖控制方面具有更积极的意义。药物选择性治疗可减少并发症并延缓疾病的进展。大量的临床试验已经证实,早期联合口服降糖药,积极控制血糖,是减少2型糖尿病血管并发症及单药大剂量应用所致不良反应的有效手段。
下面就一些常用药做一阐述。
1磺脲类
磺脲类是最早应用的口服降糖药之一，现已发展到第三代，仍是临床上2型糖尿病的一线用药。主要通过刺激胰岛素分泌而发挥作用。餐前30min服药效果最佳，作用机制为刺激胰岛β细胞分泌胰岛素,增强胰岛敏感性,降低胰岛素抵抗作用,降低肝脏内葡萄糖的产生。
常用代表药物有:(一)磺脲类：第一代如甲苯磺丁脲、氯磺丙脲等，现在已经很少应用。第二代sus有格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮、格列美脲等。(二)格列奈类：代表药物为瑞格列奈和那格列奈。磺脲类单一治疗或与双胍类联合应用治疗2型糖尿病已有半个多世纪，大量研究集中在药物的有效性和剂型。但对治疗后复发风险较高是否存在关联研究较少或存有争议，循证医学的证据显示，该类药物单独使用可能会增加心血管并发症的风险但不会增加心血管疾病的患病率[5]，磺脲类与双胍类联合使用比单一治疗能更好地控制血糖水平。pugh、peters和davidson等对磺脲类和胰岛素组合治疗2型糖尿病的研究结果显示：联合疗法与胰岛素单独使用相比对β细胞功能保护更为有利，而只是轻微改善了那些中度肥胖患者病程早期血糖水平，但有一些病人血糖水平发生了显著变化，这些研究结果使人们对血糖控制更为重视，以防止长期并发症。janka 等研究了每日注射一次甘精胰岛素加口服glimipiride比1日只注射2次胰岛素(isophane)对血糖控制水平更为有效[6]，bak等证实格列齐特增加了2型糖尿病患者骨骼肌的胰岛素敏感性。kumar和dey对小鼠骨骼肌的研究再次表明，格列齐特能改善骨骼肌胰岛素抵抗增加胰岛素的敏感性。ammarit等人还发现，亚洲2型糖尿病给予格列齐特30mg治疗，空腹血糖显著下降，不伴随着空腹血浆胰岛素上升，这可能表明，格列齐特对胰具有额外降低血糖的效应[7~9]，具体机制仍不清楚。
2双胍类
双胍类降糖药可以抑制肝糖原异生，减少葡萄糖的来源，增强组织对葡萄糖的摄取和利用，增强胰岛素敏感性，抑制胰高血糖素的释放。因此它对胰岛功能正常或已丧失的糖尿病人均有降血糖作用，但不能降低正常人的血糖。临床研究已经证实，二甲双胍在治疗胰岛素抵抗患者对糖代谢影响中是非常有利的[10]，与磺脲类、氯茴苯酸类(瑞格列奈、那格列奈)相比，几乎不存在治疗后低血糖的风险。可与任何口服降糖药物包括与新开发药物肠促胰岛素或增强肠促胰岛素类似物联合使用。通过抑制二肽基肽酶- 4(dipeptidyl peptidase，dpp-4)或加强人胰高血糖素样肽(glucagon-like peptide-1 ，glp-1)，二甲双胍与dpp-4和glp-1之间可能存在潜在的联合作用[11，12]。重要的是，二甲双胍治疗与磺脲类和噻唑烷二酮类相比，前者治疗后患者体重并不增加而后者体重显著减轻[13，14]。双胍类在治疗过程中存在轻微的胃肠道反应，而这通过减少起始剂量(500 mg)或缓释剂型而增加胃肠道耐受性。磺脲类和二甲双胍的组合不会增加死亡风险，相反，与磺脲类单药使用，它能够适度减少这种风险[15]。英国一项前瞻性糖尿病研究(ukpds)提供的证据表明，强化联合治疗可以减少2型糖尿病患者的微血管并发症的发病率。二甲双胍单药治疗可降低糖尿病相关的超重的风险和各种原因的死亡率[16]。对血糖控制不佳的 2型糖尿病患者，与维格列汀(vildagliptin)联合使用可获得与格列齐特(gliclazide)相似的降低糖化血红蛋白(hba1c)的疗效，并极少发生治疗后低血糖，几乎不影响患者体重[17]。随着时间的推移，口服降血糖药治疗后，2型糖尿病患者常伴随β细胞功能的逐渐恶化，早期防止β细胞功能恶化可能有更重要的生理意义，可作为一种新的治疗糖尿病的策略目标，基础胰岛素治疗不但可以减轻β细胞负荷，而且与双胍类具有协同使用，能够更好地控制餐后血糖，保护β细胞功能[18]。在使用二甲双胍剂量固定剂量未能达到血糖控制目标基础上联合saxagliptin 5mg/d可有效降低hba1c水平，疗效不逊于格列吡嗪与二甲双胍联合应用。在罗格列酮(rosiglitazone)与二甲双胍联合使用对糖尿病动物模型β细胞质量和功能的研究中发现，罗格列酮治疗可以减轻胰岛素抵抗，并部分恢复β细胞功能，减少动物出生时β细胞质量。但二甲双胍除了降低胰岛素抵抗，减少体重的增加外，并没有对β细胞质量增加额外的效果[19]。目前的研究表明，二甲双胍对非肥胖(bmi<25kg/m2)2型糖尿病患者具有更为长远的疗效，可能二甲双胍作为一线用药，初始剂量往往较小，通过逐步增加二甲双胍剂量，可有效延缓血糖控制不佳而恶化发生的速度[20]。gijs wd landman等研究报告，二甲双胍治疗组与非治疗组患者相比，2型糖尿病患者癌症死亡率之间存在差异，一般来说，2型糖尿病患者癌症死亡率的风险会明显增加，研究结果发现，二甲双胍治疗组2型糖尿病患者癌症死亡率低于非治疗组，提示二甲双胍具有降低2型糖尿病患者癌症死亡率的作用[21]。alfonso perez, md;randal jacks等在研究二甲双胍与吡咯列酮(pioglitazone)联合使用治疗2型糖尿病患者，以及各自单独使用在对心血管疾病风险、炎症标志物及血脂对比研究的结果显示：吡咯列酮单独使用以及与二甲双胍联合治疗均可改善血糖代谢紊乱，但二者之间不存在关联。olivia j，phung等研究了非胰岛素降血糖药与二甲双胍联合疗法对2型糖尿病患者体重，血糖控制水平及治疗后低血糖反应的影响，发现所有非胰岛素降糖药物均与糖化血红蛋白降低具有一致性，但在体重改变与低血糖风险之间各不相同[22]。
3噻唑烷二酮类
噻唑烷二酮类(tzds) 是治疗2型糖尿病的一类新药。该类药物与过氧化物酶增殖-激活受体γ(pparγ)结合后提高胰岛素敏感性，从而改善2型糖尿病患者的胰岛素抵抗、高胰岛素血症和高糖血症代谢紊乱，与此同时，这一类药物在降血压、调节脂质代谢、抑制炎症反应、抗动脉粥样硬化以及对肾脏的保护方面也显示了作用。临床常用的有罗格列酮、吡格列酮等。2型糖尿病是心血管疾病发生的独立风险因素，随着糖尿病的患病率升高将因此而增加的是在心血管疾病有关的发病率和死亡率增加[23]。噻唑烷二酮类在2型糖尿病治疗中具有重要作用，丰富的临床证据证明了其单一治疗或联合疗法无论在新确诊的疾病或血糖水平没有得到理想控制水平的患者中都能够获得较好的治疗效果，在治疗二甲双胍与磺脲类联合治疗失败的2型糖尿病患者研究中，结果显示：tzds能够改善持续长达6年的长期的血糖控制[24]。 thomas e. delea对比研究了服用噻唑烷二酮类降糖药与其他降糖药对2型糖尿病患心力衰竭风险的影响，发现噻唑烷二酮类药可能增加心脏衰竭的风险，在心力衰竭患者中使用要慎重[25]。动物实验的研究结果证实烷二酮类可能有助于维护细胞的功能，从而延缓2型糖尿病的进展。与二甲双胍、磺脲类及胰岛素联合使用，具有显著降低糖化血红蛋白(hba1c)的作用，然而，这些药物在日常临床实践中使用会更加频繁，研究证实噻唑烷二酮类具有额外的效果，可改善型的2型糖尿病患者的预后，几个大型临床研究提供的报道说在疾病的不同阶段对这些药物具有不同阶段作用[25，26]。有研究证据表明，罗格列酮可以降低在治疗期间糖尿病的发病率，这种效应被认为是与该药物的降糖效果有关，而与2型糖尿病的病理生理变化不存在关联， 2007年5月，nissen 和wolski研究报告：罗格列酮使心肌梗死发生风险增加43% (hr 1.43, 95% ci 1.03-1.98; p= 0.03) ，但在心血管原因死亡的风险并未增加[27]。随后美国食品和药品管理局(fda)的研究结果提示：罗格列酮治疗2型糖尿病组与安慰剂、磺脲类、二甲双胍组相比伴随着更大的心肌缺血风险[28]。目前没有证据显示罗格列酮治疗与心血管疾病及其他原因导致的死亡率之间存在关联，singh s, loke yh,等荟萃分析研究结果证实罗格列酮能够显著增加心肌梗死(hr 1.42, 95% ci 1.06-1.91;p= 0.02)的风险，但没有证据显示与心血管疾病的死亡率存在显著差异[29]。在一项对28000名65岁以上老年人糖尿病患者的观察研究中， winkelmayer等发现使用罗格列酮作为初始治疗的患者与吡格列酮相比其死亡率超过15%，因充血性心力衰竭首次住院率前者也明显高于后者[30]。有文献报道，炎症因子、c -反应蛋白浓度升高与胰岛素抵抗，2型糖尿病的发展及心血管并发症之间具有关联性，特别是，炎症因子与内皮细胞功能密切相关，是公认的胰岛素抵抗，代谢综合征以及心血管疾病等独立的风险因子，胰岛素抵抗与炎症介质之间确切的关联机制仍不清楚，但是两者在动脉粥样硬化形成过程中的密切关系提示：以此为靶点进行干预可能对减少2型糖尿病相关血管并发症更有益处，噻唑烷二酮类是强有力的胰岛素增敏剂，不但具有强大的降血糖效应，还具有抗动脉粥样硬化，包括c反应蛋白水平下降，降低纤溶酶原激活物抑制剂-1 (pai-1)，肿瘤坏死因子-α(tnf-α)等，除此之外，其胰岛素增敏效应能够改善胰岛素抵抗综合征的其他影响因素[31]。另有学者研究了噻唑烷二酮对2型糖尿病患者骨代谢的影响，已经证实;糖尿病是骨质疏松症和骨折的危险因素，研究结果显示：噻唑可能会增加骨折的风险，从t2d使用者的骨组织活检直接证实骨皮质变薄，成骨细胞减少[32]。
4α-糖苷酶抑制剂
α-葡萄糖苷酶抑制剂是一类以延缓肠道碳水化合物吸收而达到治疗糖尿病的口服降糖药物。已广泛应用于临床。主要代表药物为阿卡波糖和伏格列波糖。其作用机制为：竞争性抑制位于小肠的各种α-葡萄糖苷酶，使淀粉类分解为葡萄糖的速度减慢，从而减缓肠道内葡萄糖的吸收，降低餐后高血糖。α-葡萄糖苷酶抑制剂不刺激β细胞分泌胰岛素，但可降低餐后胰岛素水平。 s. ogawa k.研究了α-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖对2型糖尿病患者血脂的影响，结果表明：阿卡波糖可显著降低餐后甘油三酯 (tg)水平以及乳糜微粒(cm)水平，因此减低了心血管事件风险。阿卡波糖治疗胰岛素、饮食联合治疗失效的2型糖尿病患者的研究表明阿卡波糖一般耐受性良好，显著降低糖化血红蛋白hba1c和餐后血糖水平[33]，另有研究提示阿卡波糖还可通过调节餐后血糖改善血管内皮功能。越来越多的证据支持早期选择阿卡波糖等α-糖苷酶抑制剂治疗对患者更有益，这些药物直接针对餐后高血糖，被认为是最安全的降糖药物之一，长期使用耐受性好。大量的临床试验证实它能有效降低2型糖尿病的发病率和改善高血压病人糖耐量低[34]， 除此之外，阿卡波糖是目前惟一批准的糖尿病前期和2型糖尿病治疗的口服降糖剂。
5dpp-4抑制剂
dpp-4 和glp-1是在传统抗糖尿病药物基础上开发的新一代2型糖尿病治疗药物，传统的降糖药物虽可控制血糖和减缓靶器官的损伤，但迄今在全球范围内仍没有良好保护β细胞功能，缓解口服降糖药继发失效的药物。同时传统口服降糖药的治疗仍然存在个体反应性差异。英国前瞻性糖尿病研究(ukpds)结果指出无论采取何种治疗手段，糖尿病患者胰岛β细胞功能均进行性丧失。因此，需要一种更有效的治疗方法来改善血糖控制和保护胰岛β细胞功能。glp-1受体激动剂dpp-4抑制剂作为一种有效治疗2型糖尿病的新策略，正受到人们的广泛关注。boahr’en等研究了dpp-4(vildagliptin)对二甲双胍治疗1年以上2型糖尿病患者，其对膳食有关的β细胞功能和胰岛素敏感性的影响，结果显示：β细胞功能以及餐后血糖和胰岛素的敏感性均有显著改善。维达列汀(vildagliptin)是一种有效的选择性dpp-4抑制剂，无论单独治疗或与双胍类、磺酰脲类、噻唑烷二酮类以及胰岛素等联合使用均可较佳改善血糖水平，对膳食摄入后对胰高血糖素的抑制和治疗后糖耐量的观察，发现大剂量胰岛素(80 u/d)治疗2型糖尿病患者增服维达列汀后hba1c显著降低[35]。 raz等观察了sitaglipfin与二甲双胍联合治疗dm2，18周后，与安慰剂组相比，sitaglipfin+二甲双胍组的hba1c、fbg及ppg分别降低了1.0%，1.8mmol/l和3.8mmol/l。30周后，fbg分别下降1.0%和1.4mmol/l具有良好的耐受性和平，且低血糖发生率低[36]，不仅能改善β细胞功能,降低血压,显示出了延缓糖尿病进展及减少糖尿病心血管并发症的潜能，还可保护胰岛β细胞功能，进而改善胰岛素抵抗，与其他大多数抗糖尿病药物相比dpp-4抑制剂能够帮助肥胖患者减轻体重，还具延缓胃排空、抑制食欲和减少食物吸收和调节脂肪代谢多种胰外效应，因此，与大多数传统降糖药相比，外源性glp-1在控制血糖的同时，可减少低血糖的发生，并可能对t2dm心血管并发症有益[37]。 更多的研究结果显示新一代口服降糖药dpp-4抑制剂具有优异的降糖效果,无论其单独应用还是与其他口服降糖药联用,均能迅速、高效和持久地降低血糖及糖化血红蛋白水平。而且,由于其具有葡萄糖依赖的降糖机制,患者出现低血糖症状的几率非常低,更加安全有效。
6结语
综上所述，任何口服药物治疗均需要在饮食控制、戒烟、减肥、增加运动等的基础上才能发挥更好的作用。即使胰岛β细胞受损需要皮下注射胰岛素，也要在充分应用二甲双胍的基础上才能很好控制血糖，故口服药治疗2型糖尿病的反应值得深思。
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