摘要】 心脏特异性抗原的自身免疫反应参与了许多心血管疾病的发生发展。而自身免疫介导心肌损伤的具体机制尚不十分清楚。通过对实验性自身免疫性心肌炎的研究，人们对此有了深入认识。
【关键词】 自身免疫; 心肌炎; 心肌疾病; 心力衰竭，充血性
1 t细胞 t细胞是自身免疫性心肌炎病程的重要发起者和调节者。
1.1 cd4+ t细胞 cd4+ t细胞在eam的发生发展中发挥关键性作用。smith等[3]证明cd4+ t细胞在小鼠eam的诱导中是必需的，用单克隆抗体清除cd4+ t细胞可阻止a/j小鼠eam的发展。afanasyeva m等[4]采用流式细胞仪技术证实在急性eam心肌浸润的细胞中，cd4+ t细胞显著多于cd8+ t细胞，而且与正常心脏的cd4+ t细胞相比，前者的表型也发生了改变，cd4+的表达增加，显示这些细胞处于抗原诱导的活化状态。cd4+t细胞还被认为是疾病进展的标志，在eam小鼠慢性期利用流式细胞仪技术和压力-容积研究发现,炎症浸润中cd4+ t细胞的比例与心脏舒张功能的减退相关。
1.2 cd8+ t细胞 cd8+ t细胞可能是eam发生发展中潜在的效应细胞。WwW.11665.coMsmith等[3] 发现利用单克隆抗体清除cd8+ t细胞，可以减轻模型小鼠心肌的自身免疫炎症反应，表明这些细胞与疾病的严重程度有关。grabie n[5]等将来自表达卵清蛋白多肽特异性t细胞受体的ot-1小鼠的cd8+ t细胞注射到受体小鼠，使该多肽在心脏过度表达，发现cd8+ t细胞可诱导心肌炎。该研究小组还发现白细胞介素（il）-12对cd8+ t细胞的活化及其诱导严重心肌炎的能力是必需的。利用单克隆抗体清除中性粒细胞后可以促进心肌炎的恢复，因此认为中性粒细胞对cd8+t细胞介导的心肌炎的维持也是必要的。
1.3 t细胞介导的细胞毒性反应 细胞毒性t淋巴细胞(cytotoxicity t lymphocyte，ctl)可通过粒酶/穿孔素途径直接损伤靶细胞，因此，一旦ctl出现在心肌，就很可能引起心肌细胞的破坏。自然杀伤（nk）细胞是ctl的一个经典范例，nk t细胞、γδt细胞、以及cd4+ t细胞的某些亚群也能发挥细胞毒性作用。young等[6]在对心肌炎患者心肌活检标本的研究中发现，心肌细胞表面穿孔素的出现与nk细胞和t细胞的浸润相关。ctl也可通过其凋亡因子的天然配体（fasl）与心肌细胞表达的凋亡因子（fas）受体的结合而导致心肌细胞凋亡及机能障碍。在eam大鼠，用单克隆抗体清除fas或fasl后，以tunel法检测，发现可以减轻心肌细胞的的凋亡[7]。binah等[8]利用来自穿孔素基因缺陷小鼠的ctl进一步研究了fasl/fas相互作用在触发心肌细胞机能障碍中的重要作用。在体外将心肌细胞与穿孔素缺陷的ctl细胞共培养，结果心肌细胞静息电位和动作电位振幅下降，舒张期ca2+内流（[ca2+]i）增加，动作电位持续时间延长，后除极化和出现心律失常。binah等还认为心肌细胞fas激活使瞬时外向k+电流(ito) 减低，这可以解释导致促心律失常活性的动作电位的延长。然而，fas激活的这一效应似乎依赖于fas诱导的肌浆网ca2+释放的增加。fasl/fas结合及其它可能的细胞毒机制触发电活动异常或引起凋亡的能力似乎依赖于心肌细胞本身的敏感性。局部炎症导致心肌细胞表型改变，包括主要组织相容性复合物ⅱ和共刺激分子如细胞间粘附分子（icam）-1、7-1、b7-2、d40、cd30l(cd153)和4-1bbl等的表达增加，可促进心肌细胞与粒细胞的接触进而加剧细胞毒性[9]。
1.4 cd4-cd8-ctl afanasyeva m等[5]在a/j小鼠和balb/c小鼠的正常心脏及eam心脏炎症浸润细胞中都发现有双阴性(cd4-cd8-)cd3+细胞，这些细胞占cd3+细胞的一半。由于γδt细胞既不表达cd4也不表达cd8，但为cd3+，因此这类细胞极有可能正是γδt细胞。有研究发现γδt细胞在人类爆发性心肌炎时在心肌积聚，并且在柯萨奇b3病毒诱导的心肌炎小鼠心肌中占急性炎症浸润中的cd3+t细胞的50%。γδt细胞在eam中的作用尚不清楚，但已经证实γδt细胞可以诱导柯萨奇b3病毒感染的新生心肌细胞发生凋亡[10]。
2 b细胞和体液免疫应答
研究中人们发现直接针对心脏特异性抗原的自身免疫反应在心肌炎的发病中发挥关键作用，在心肌炎病人及动物模型体内均发现了针对心脏特异性抗原的自身抗体[11]。caforio al等[12]发现许多心脏自身抗体出现在心肌炎及特发性dcm患者的循环血液中，它们分别识别肌球蛋白重链的α和β亚型，线粒体抗原如m7、腺嘌呤核甘转位分子、支链酮酸脱氢酶、心脏β1肾上腺素受体和m2毒蕈碱受体等。抗体的同种型、特异性和亲和力一起决定它们的致病特性。除补体结合作用和触发抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（adcc）以外，抗体还能直接影响心脏功能。caforio al等研究发现针对β1肾上腺素受体的igg抗体既能激发也能阻断经这一受体的信号通路。这些β1肾上腺素受体信号引发的改变通过使受磷蛋白磷酸化及ca2+经l-型电流进入细胞来影响肌丝ca2+敏感性及肌内质网ca2+-atp酶(钙泵)活性, 因此其改变能显著影响心肌细胞功能。mobini r[13]采用免疫吸附法除去dcm患者血液中的igg抗体后，患者的心脏指数、心搏量指数、左室射血分数都显著改善，但至于这种效应是与β1肾上腺素受体特异性抗体还是与其他类型的抗体的清除有关尚不清楚。okazaki t[14]研究发现心肌肌钙蛋白i特异性igg可在程序性细胞死亡-1(pd-1)免疫抑制受体（属于cd28/ctla-4家族）缺陷balb/c小鼠诱发dcm。 补体在自身免疫应答的发生发展中发挥关键作用，可通过一系列机制导致心肌损伤，包括促进抗体介导的组织损伤，局部肥大细胞、中性粒细胞和巨噬细胞的活化，以及通过形成损伤端膜攻击复合体c5b-c9直接损伤细胞等[15]。补体c3在eam的发生发展中具有重要作用。眼镜蛇蛇毒因子活化后可以清除补体c3，kaya z等[16]用其干预心肌肌球蛋白免疫的小鼠，发现可以使igg应答受损并阻止心肌炎的发生。zwaka等[15]在dcm患者心肌活检标本中发现有igg、c5b-c9和肿瘤坏死因子（tnf）-a表达，而将c5b-c9复合体结合到培养的成熟大鼠心肌细胞膜上可诱导核转录因子（nf）-κb激活及tnf-a的合成。因此，这一补体诱导途径可能是dcm和心力衰竭患者心肌中tnf-a的另一重要来源。
3 树突细胞
树突细胞（dendritic cell, dc）在正常心脏约占所有细胞的1-2%，占cd45+细胞的20-25%。dc可通过激活t细胞起始eam，不少研究揭示了dc在eam诱导中的作用。eriksson等以心肌肌球蛋白多肽负荷的dc免疫balb/c小鼠可诱导eam，而il-1受体1信号通路对dc的激活及其诱导心肌炎的能力也很关键[17]。ludewig等[18]用β-半乳糖苷酶多肽抗原负荷的dc在心肌有相同抗原表达的转基因小鼠中诱发了cd8+ t细胞介导的自身免疫性心肌炎。
4 粒细胞
粒细胞是炎症反应严重程度的重要标志。在心肌炎症浸润中经常可以见到多形核白细胞，包括中性粒细胞和嗜酸性细胞，并且它们在所有浸润白细胞中的比例在eam急性期随着炎症反应的严重程度而增加[4]。粒细胞活化后释放蛋白水解酶，损伤心肌细胞和细胞外基质。粒细胞产生的活性氧簇还可诱导心肌细胞产生tnf-α，通过激活胞外信号调节激酶通路导致心肌细胞肥大和凋亡。体外试验显示中性粒细胞能引起自由基介导的心肌细胞损伤，并损伤它们的收缩功能，中性粒细胞的这一功能似乎依赖于整合素α4，因为利用单克隆抗体阻断后者可以阻止自由基的产生[19]。
5 肥大细胞
肥大细胞是炎症反应早期细胞因子和蛋白酶的主要来源。心脏固有肥大细胞在对感染和炎症刺激应答时可迅速脱颗粒，在柯萨奇b3病毒感染后6 蘦就能在心脏观察到去颗粒的肥大细胞[20]。肥大细胞储存和释放许多蛋白酶，如纤维蛋白溶酶，糜蛋白酶，基质降解酶等，并且是已知的唯一在颗粒内储存tnf-a的细胞。由于肥大细胞在心脏是固有的，并且是细胞因子和蛋白酶的一个主要来源，因此它们可能参与心脏早期免疫应答的形成并直接导致心肌局部损伤。chancey al等[21]发现肥大细胞酶可以通过激活基质金属蛋白酶而使心肌细胞外基质发生重构，胶原降解，最终导致心脏舒张功能改变。 本文回顾了近年来对自身免疫导致心肌损伤机制的认识，总结了免疫系统各成分在自身免疫反应导致心肌损伤过程中的作用。然而心肌细胞功能在多个水平都可以发生改变，有必要在离体心肌组织、细胞中做进一步研究，以弄清不同种类免疫细胞及其产物影响心肌细胞的确切机制。对免疫系统与心血管系统相互作用的深入了解可能为治疗炎症性心脏疾病提供新的靶点。
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