【摘要】 目的：探讨代谢综合征(ms)患者血管内皮功能损伤、血栓前状态及两者间的关系。方法：选择46 例ms患者及正常对照组20 例。ms 患者根据有无颈动脉斑块分为两组，ⅰ组(无斑块) 22 例，ⅱ组(有斑块) 24例。采用高分辨率超声技术检测肱动脉血管血流介导的血管舒张功能(fmd)和硝酸甘油诱导的血管舒张功能(nmd)，同时记录颈动脉内膜中层厚度(imt)，并分别测定血浆一氧化氮(no)、血管性假性血友病因子(vwf)、组织纤溶酶原激活物(t-pa) 、i型组织纤溶酶原激活物抑制物(pai-1) 、血栓素b2(txb2)及6-酮前列腺素fla(6-k-pgfla)水平，并进行相互比较。结果：ms 组fmd均显著低于对照组(p<0.05)。msⅱ组与对照组之间nmd和 imt有显著性差异(p均<0.05)。ms组no、t-pa和6-k-pgfla水平显著低于对照组，vwf、pai-1和 txb2水平显著高于对照组(p均<0.01);msⅱ组no和6-k-pgfla水平显著低于msⅰ组，vwf、pai-1和 txb2水平显著高于msⅰ组(p<0.05～<0.01)。经直线相关分析显示: no、fmd 与t-pa和6-k-pgfla呈正相关(r =0.32～0.52,p均<0.05);no、fmd 与vwf、 pai-1和 txb2呈负相关(r =-0.69～-0.47,p均<0.05)。结论：ms患者血管内皮功能明显受损，存在血栓前状态，可能是易并发缺血性心脑血管疾病的原因之一。WWW.11665.COm
【关键词】 代谢综合征x;内皮，血管; 血栓形成
relationship between the endothelial function and prethrombotic state in metabolic syndrome/tao zhiqiang，gao xiang，jiang weidong，ni weibing，zhang fengli//chinese journal of cardiovascular rehabilitation medicine，2009，18(4):337
abstract：objective:to discuss the endothelial function,prethrombotic state and the relationship of both in patients with metabolic syndrome(ms).methods:a total of 46 ms patients and 20 healthy subjects were enrolled in the study. the ms patients were divided into two subgroups according to presence of carotid plaque or not. flow mediated dilation (fmd), nitroglycerinmediated vasodilation (nmd) of brachial artery and intimamedial thickness (imt) of carotid artery were measured with highresolution echocardiography in patients and healthy people. the plasma levels of no,vwf,t-pa,pai-1,txb2 and 6-k-pgfla were assayed at the same time.results:there were significant differences of changes in fmd between control subjects and ms patients(p<0.05)，and significant differences of changes in nmd and imt between control subjects and ms subgroup ⅱ were also observed(p<0.05). compared with control group，the levels of no、t-pa、and 6-k-pgfla were lower in ms patients(p<0.01), while the levels of vwf 、pai-1、txb2 were higher(p<0.01). compared with msⅰgroup，the levels of no、and 6-k-pgfla were lower in msⅱ group, while the levels of vwf、pai-1 and txb2 were higher(p<0.05～<0.01) . there was positive correlations between plasma no、fmd and plasma t-pa、6-k-pgfla(r=0.32～0.52, p<0.05),while plasma no,fmd was negatively related with plasma vwf,pal-1、and txb2 (r=-0.69～-0.47,p<0.05).conclusion:there are endothelium dysfunction,prethrombotic state in metabolic syndrome patients, which may be the pathogenesis of complication such as ischemic stroke and heart attacks.
key words：metabolic syndrome x; endothelium, vascular;
thrombosis 代谢综合征(ms)是一类集中心性肥胖、高血糖、高甘油三酯、低高密度脂蛋白、高血压等多种心血管危险因素于一身的临床综合征，与血管内皮功能异常有密切的联系[1]。研究证实内皮功能异常参与动脉粥样硬化发生发展的全过程，会导致心、脑、肾等多个器官的病变，尤其是血栓性并发症如急性冠脉综合征、脑血栓形成等严重威胁着人类的健康[2]。本研究观察ms患者血管内皮功能受损伤后血栓前状态的标志物，探讨这些因素之间的相互关系及意义，为临床早期进行综合干预提供依据。
1 资料与方法
1.1 一般资料
ms 组46 例，为2004 年10 月至2007 年10月在我科门诊和住院的患者。ms 诊断标准:根据美国成人胆固醇教育计划评估及治疗第三次报告(atpⅲ，2001) 确定，即包括以下指标中的三项或三项以上者: ①肥胖: 体重指数≥25 kg/m2;②甘油三酯≥1.7 mmo/l;③高密度脂蛋白胆固醇≤1.04 mmo/l;④血压≥130/85 mmhg;⑤空腹血糖≥6.1 mmo/l。排除ⅰ型糖尿病、周围血管疾病、冠心病，无吸烟史。ms 患者根据颈动脉斑块情况分为2 组，ⅰ组(无斑块) 22例，男12 例，女10 例，年龄52～73岁，平均(59.3±8.7)岁，ⅱ组(有斑块)24 例，男13 例，女11 例，年龄51～75，平均(60.2±7.9)岁。正常对照组(nc组) 20 例，其中男11 例，女9例，年龄51～71，平均(58.2±8.1)岁。体检和实验室检查血压、血脂、空腹血糖均正常，颈动脉超声检查无异常，无高血压、糖尿病、冠心病等病史，无吸烟史。
1.2 方法
①肱动脉舒张功能测定：肱动脉舒张功能测定参照celermajer 方法，使用philips iu22彩色多普勒超声诊断仪，采用7.0mhz 线性探头，在早晨空腹状态下进行。受试者取仰卧位，右上肢外展15°，于右肘上2～10 cm 处行肱动脉二维超声成像，同时记录肢导联心电图，以心电图r 波判断心动周期的舒张末期。测肱动脉舒张末期前后内膜之间的垂直距离，取3 个心动周期的平均值为肱动脉内径基础值(d0)。然后进行反应性充血实验，将血压计袖带置于肘上，充气加压至200 mmhg 或高于收缩压50 mmhg，完全阻断血流5 min 后迅速放气，于放气后60～90 s 内测肱动脉内径(d1);休息10 min，待血管内径恢复基础状态后，舌下含服硝酸甘油0.5 mg，4 min 后再测血管内径(d2)。在测量过程中，超声探头始终处于同一部位。反应性充血后内径变化，即血流介导的血管舒张功能(flowmediated vasodilation，fmd) = (d1 -d0) /d0×100%;含服硝酸甘油后内径变化即硝酸甘油诱导的血管舒张功能(nitroglycerinmediated vasodilation，nmd) =(d2-d0) /d0×100%;②颈动脉内膜中层厚度(imt) 测定:使用philips iu22彩色多普勒超声诊断仪，扫查颈总动脉全程、颈内外动脉长轴及短轴切面，观察有无斑块形成，并在右侧颈动脉分叉近端下方1 cm 于心室舒张期(心电图r 波处)测量血管长轴切面最厚处的imt (管腔内膜交界面至中膜与外膜交界面之间的回声距离即为imt);③血管内皮活性物质和血栓前状态标记物检测：试剂盒均由上海太阳生物技术公司提供，严格按试剂盒说明操作。用硝酸还原酶比色法检测血浆一氧化氮(no)，用放射免疫法检测血浆血栓素b2(txb2)及6-酮前列腺素fla(6-k-pgfla)，用酶联免疫吸附测定(elisa)双抗夹心法检测血浆血管性假性血友病因子(vwf)、组织纤溶酶原激活物(t-pa)及i型组织纤溶酶原激活物抑制物(pai-1)。
1.3 统计学处理
采用spss13.0统计软件进行分析，所有计量资料用均数±标准差(±s)表示，采用t检验进行比较，计数资料以率表示，采用卡方检验，相关性采用person直线相关分析，p<0.05为差异有显著性。
2 结 果
2.1 ms 组和对照组肱动脉及颈动脉超声比较
见表1。三组间肱动脉内径基础值比较无差异(p>0.05)，ms组fmd显著低于正常对照组(p<0.05)，msⅱ组nmd显著低于msⅰ组和正常对照组(p<0.05)，msⅰ组与对照组nmd差异无显著性(p>0.05)，msⅱ组imt显著高于msⅰ组和正常对照组(p<0.05)，msⅰ组与对照组imt差异无显著性(p>0.05)。
2.2 ms 组和对照组血管内皮活性物质和血栓前状态标记物水平的比较
见表2。ms组no、t-pa和6-k-pgfla水平显著低于对照组，vwf、pai-1和 txb2水平显著高于对照组(p<0.01);msⅱ组no和6-k-pgfla水平显著低于msⅰ组，vwf、pai-1和 txb2水平显著高于msⅰ组(p<0.05～<0.01)。表1 两组肱动脉及颈动脉超声检测结果注：d0：肱动脉内径基础值，fmd：血流介导的血管舒张功能，nmd：硝酸甘油诱导的血管舒张功能，imt：颈动脉内膜中层厚度。与对照组相比△p<0.05;与代谢综合征ⅰ组相比 ▲p<0.05。表2 两组血管内皮活性物质和血栓前状态标记物水平的比较注：vwf：血管性假性血友病因子，t-pa：组织纤溶酶原激活物，pai-1：i型组织纤溶酶原激活抑制物，6-k-pgfla：6-酮前列腺素fla。与对照组相比△△p<0.01;与代谢综合征ⅰ组相比▲p<0.05，▲▲p<0.01。
2.3 血浆no、fmd 与血浆血栓前状态标记物的关系
经直线相关分析显示，no与fmd呈正相关(r=0.71，p<0.05);no、fmd与6-k-pgfla呈正相关(r=0.52，r=0.38，p均<0.05);no、fmd与t-pa呈正相关(r=0.35，r=0.32，p均<0.05);no、fmd与vwf呈负相关(r=-0.69，r=-0.61，p均<0.05);no、fmd与pal-1呈负相关(r=-0.51，r=-0.47，p均<0.05);no、fmd与txb2呈负相关(r=-0.63，r=-0.55，p均<0.05)。
3 讨 论
代谢综合征的核心是胰岛素抵抗，即胰岛素促进葡萄糖利用能力下降，导致血糖增高，糖耐量降低。有时可直接表现为高胰岛素血症。研究表明正常水平的胰岛素对维持血管内皮功能起着关键的作用，而高胰岛素血症可引起血管内皮功能发生紊乱[3]。正常内皮细胞最重要的功能就是通过释放内皮衍生因子调节血管平滑肌细胞以维持血管张力，no 被视为内皮舒张功能的重要标志物之一。实验证明，ms时血管内皮细胞受损，no 合成减少，具体表现在对反应性充血及乙酰胆碱等扩血管物质引发的内皮依赖性血管舒张(edd)减退[4]。本研究结果表明，ms组内皮源no 的产生较正常组减少，且有显著性。no 水平与fmd 呈正相关，说明fmd 和体内no水平的变化具有一致性。
vwf是一种多聚糖蛋白，由血管内皮细胞和巨噬细胞合成，正常生理状态下血浆中vwf有低度的表达，当内皮细胞受到损伤时，储存于胞质内的vwf 将被过度释放，引起血浆中vwf含量升高。血浆中vwf 水平与血管损伤和动脉粥样硬化斑块形成的程度密切相关，被认为是反映血管内皮损伤的最特异指标[5]。本研究发现，与正常对照组相比，ms组患者血浆vwf 含量明显升高，且msⅱ组的vwf 含量高于msⅰ组，这表明随ms 病情的发展，内皮损伤更为严重。
高分辨率超声显像血管检查是celemajer等于1992年首先应用，它通过检测肱动脉的反应性充血和含服硝酸甘油前后血管内径的变化，来评价血管内皮功能。一种是edd， 另一种是非内皮依赖性舒张(eid)，前者依赖于结构完整和功能正常的血管内皮，而后者只与药物剂量和血管平滑肌的功能状态有关[6]。本研究结果显示ms 两组患者的fmd较对照组都有显著降低。而ms 的ⅰ组与对照组之间nmd差异无显著性，msⅱ组的nmd与对照组之间有显著性差异，同时msⅱ组的fmd 血管变化率<10%，其变化程度也低于nmd，这说明随着ms 病情的发展，不仅内皮依赖性舒张功能发生异常，非内皮依赖性舒张功能也发生损伤，可能因为内皮功能损伤导致平滑肌细胞增生，血管壁弹性降低及血流阻力加大，并导致了硬化斑块的形成。
血栓前状态(prothrombotic state，pts)是指血管内皮功能受损，血小板被激活，凝血因子活化，抗凝和纤溶系统功能减低的病理生理过程[7]。本研究检测了反映纤溶状态和血小板活性的指标t-pa、pai-1、6-k-pgfla 和txb2。t-pa为纤溶系统激活剂，pai-1为纤溶系统抑制因子，t-pa/ pai-1比值可反映纤溶系统活性。6-k-pgfla和txb2是体内前列腺素(pg)i2与txa2代谢产物，pgi2 是体内最强的血小板解聚和血管扩张物质，txa2是体内强烈的血小板聚集和血管收缩物质，pgi2与txa2平衡在维持血流动力学及血管收缩方面起重要作用[8]。研究结果表明ms组t-pa和6-k-pgfla水平低于对照组，pal-1和 txb2水平高于对照组，差别有显著性，说明ms患者存在血栓前状态。进一步相关分析显示，no、fmd 与t-pa、6-k-pgfla呈正相关，与pal-1和 txb2呈负相关，表明ms患者在内皮功能损害的同时存在血小板活性增加和纤溶抑制，而内皮功能异常与血栓前状态的形成密切相关。因此早期检测血管内皮功能及是否存在血栓前状态，对于改善ms患者的预后是至关重要的。
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