钠尿肽在心血管疾病诊断和治疗中的作用
【关键词】 钠尿肽;心血管疾病;中性肽链内切酶抑制剂
钠尿肽(np)是一组分布广泛、发挥多种作用的多肽类激素。主要包括心房钠尿肽(anp)、脑钠尿肽(bnp)和c型钠尿肽(cnp)。在心血管领域的诊断和治疗中，np发挥着重要作用。而中性肽链内切酶抑制剂，作为一种相对稳定的能够提高内源性np的物质，对心血管领域疾病的治疗也非常有意义〔1〕。本文主要就anp和bnp在心血管疾病中的诊断和治疗作用给予综述，以方便人们对这一研究领域的认识。
1 生化结构和生化特性
三种np各由一个独立的基因编码，每一种np基因产生一种前体蛋白。前体蛋白主要储存于心肌细胞内，释放后被一系列蛋白酶裂解产生具有生物活性的np〔2〕。np具有共同的结构特征——两个半胱氨酸的二硫键连接而形成的一个环状结构，这一环状结构在与其受体结合过程中发挥着重要的作用。np的活性受到受体的调节。现在已知的钠尿肽受体 (natriuretic peptide receptor，npr)有三种：npra、nprb、nprc。npra与anp、bnp有高度亲和力，nprb与cnp有高度亲和力。npra和nprb都是跨膜蛋白，存在于多种组织，与细胞外配体结合后，激活细胞内鸟苷酸环化酶，导致环磷酸鸟苷 (cyclic guanosine monophosphate，cgmp)水平升高，从而发挥生物学作用。wWW.11665.coMnprc无细胞内结合位点，主要参与np的清除〔3〕。清除血液中的np有两条途径：一条途径是与清除受体nprc结合。另一途径是被中性肽链内切酶(neural endopeptidase，nep)降解，nep存在于各种组织，可以识别和清除各种np。
2 生物学作用与调节机制
np有多种生物学作用。anp和bnp的作用基本相同。包括：①扩张血管，这种扩张血管作用不依赖于血管内皮细胞，是通过cgmp调节细胞内钙离子浓度而发挥作用。其对主动脉、颈动脉、肺动脉等较大血管作用强，对脑、皮肤等处的小血管作用弱〔4〕。②通过增加肾小球滤过压，抑制集合管重吸收钠，而增加尿钠排泄〔5〕;③抑制肾素血管紧张素醛固酮系统〔6〕; ④抑制交感神经活性，降低迷走神经传入阈〔6，7〕;⑤anp还可以调节平滑肌细胞、心肌细胞、内皮细胞的生长、凋亡和增殖并抑制心脏成纤维细胞的增殖和细胞外基质的分泌〔8，9〕。
np释放的调节受到多种因素的影响。增加心房内的压力或牵拉心房可以使血浆np水平上升。近年来人们研究发现一些内源性物质可以引起np的释放，如内皮素、血管紧张素ⅱ、肾上腺素和精氨酸加压素〔10〕。但是，这些物质促np释放的作用，是由于改变了血流动力学牵拉心房而引起，还是直接缩血管而引起，尚不清楚。
3 np在高血压中的诊断和治疗作用
血浆np水平与高血压有明显的相关性。动物实验发现，自发性高血压大鼠血浆np浓度明显高于对照组，对高血压患者的研究也表明，血浆np明显升高，且与血压、年龄呈正相关。但是如果将np作为诊断高血压左室肥厚的方法，其阳性正确率和阴性正确率分别为32%和86%〔11〕，存在相当一部分假阳性。因此np对于高血压的诊断价值不高。
在高血压的治疗中，np对于动脉高血压有明显的降压效应，且成剂量依赖性。但由于np不能口服，使其用于高血压的药物治疗受到限制。 kuhn等试验表明anp过表达的转基因小鼠出现血压下降，anp基因敲除或npra基因敲除小鼠可出现血压增高〔12〕。有研究表明anp基因多态性与高血压相关〔13〕。因此是否能将np基因用于高血压的基因治疗成为新的研究方向。
4 np在急性冠脉综合征中的诊断和治疗作用
心肌发生梗死时，anp从心肌细胞释放入血液使血浆中anp和氨基端心房np(nterminal proatrial natriuretic peptide，nanp)的浓度都有升高，其最高值出现在心肌梗死后第3～4天。如果有进一步的心肌坏死，anp浓度的升高将持续到第7～8天。如果不发生心力衰竭和心律失常，血浆中的anp浓度在心肌梗死后第12天恢复正常水平。血液中的np水平，可以预报急性心肌梗死病人的预后。对心肌梗死溶栓治疗后病人进行长期观察，发现心梗后12 h，检测血浆nanp水平，可以预报一年内的死亡率〔14〕。因此，np对于早期诊断心肌梗死、评价心肌梗死病人预后有极其重要的意义。
np对冠状动脉有潜在的保护作用，静脉输注anp可以降低冠脉流量不足的范围和程度，抑制运动诱发的st段下降，减轻血管痉挛引起的胸痛和心电图改变。将anp和bnp输入左主冠状动脉，可以增加冠状窦血流量，降低冠脉系统血管阻力。急性冠脉综合征发生时，anp和bnp可以抑制中性粒细胞对心脏的损害。sugryama等人在含anp或bnp的培养液中孵育中性粒细胞，其释放的黏附分子和弹性蛋白酶减少。因此，输注np，可以扩张冠脉和抑制中性粒细胞损害，对急性冠脉综合征的病人是有利的〔15〕。
5 np在充血性心力衰竭中的诊断和治疗作用
慢性心力衰竭(chf)患者心脏和血液中np的水平显著升高，其升高程度与心力衰竭的严重程度直接相关。按纽约心脏病协会心功能分级，chf 1～2级患者血浆anp中等程度升高，chf 3～4级患者血浆anp明显升高，可达正常人的100倍〔16〕。另有研究表明，anp可在一定程度上反映患者早期舒张功能减退〔17〕。因此，血浆np的检测对chf的诊断、预后和风险有重要价值。
chf时，np可以提高钠水排泄，降低心室充盈压和血管阻力，提高心输出量，明显改善chf症状。同时np可以对chf时抗肾素血管紧张素醛固酮系统以及交感神经系统激活所引起的效应。horton等人对np治疗心衰的作用〔18〕，做了大规模的调查研究，结果显示np与安慰剂相比，明显的改善血流动力学，增加尿量，降低血醛固酮浓度;与常规治疗药物相比，np副作用很小，最常见的副作用仅仅是无症状低血压和心动过缓，并且可以通过调节滴定速度来改善。这一点显示了np对失代偿chf治疗的明显的优越性。
6 中性肽链内切酶抑制剂
np在血液中的半衰期仅为2～5 min，其通过与nprc结合以及被中性肽链内切酶水解，很快被清除掉。中性肽链内切酶抑制剂，能抑制np的降解，提高内源性np的水平。近年来，人们发现了一种同时抑制中性肽链内切酶和血管紧张素的物质omapatrilat，它在低剂量时抑制血管紧张素，高剂量时同时抑制两种酶。
在治疗高血压的研究中。对各种高血压模型，omapatrilat优于血管紧张素抑制剂。zusman等人研究表明，omapatrilat有非常高的降压效率，可以使70%的轻度高血压人的血压降至正常水平。由于omapatrilat不依赖于肾素水平而降低血容量发挥降压作用，对于盐敏感性低肾素高血压，血管紧张素抑制剂常无效，而中性肽链内切酶抑制剂有效〔19〕。中性肽链内切酶抑制剂通过升高np而降低血压，并且可以口服，使np治疗高血压的意义得以扩展。
在治疗chf的研究中。而中性肽链内切酶抑制剂omapatrilat能促进钠水排出，降低前负荷，而不引起低钾。在stewart等人的实验中，omapatrilat和血管紧张素抑制剂赖诺普利(lisinopril)比较，严重心血管件发生率明显减少，死亡率和再住院率降低〔20〕。说明中性肽链内切酶抑制剂作用，优于血管紧张素抑制剂。
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