【摘要】  目的 探讨氮酮、丁香油两种渗透促进剂对舒胸巴布剂透皮渗透的影响。方法 制备不同浓度氮酮、丁香油及不含渗透促进剂的舒胸巴布剂,以该巴布剂中的主要有效成分阿魏酸为考察指标,通过体外透皮试验,研究氮酮和丁香油的渗透促进作用。结果 不同浓度的丁香油和氮酮均有渗透促进作用,丁香油优于氮酮,其最佳浓度为3%,最高增渗倍数为3.68倍。结论 以阿魏酸累积渗透量为指标,选择3%丁香油作为舒胸巴布剂渗透促进剂最为适宜。

【关键词】  舒胸巴布剂；渗透促进剂；氮酮；丁香油

    abstract：objective to investigate the effect of two kinds of permeation enhancers, azone and clove bud oil, on transdermal permeation of shuxiong cataplasm. methods cataplasm containing azone and clove bud oil, at different concentrations were prepared, with ferulic acid as the index, the role of enhancing permeation of azone and clove bud oil for the main active component were studied by in vitro permeation experiments. results both azone and clove bud oil at different concentrations could increase permeation. clove bud oil was better than azone and the best concentration of clove bud oil is 3%. meanwhile, the permeation enhancing multiple of clove bud oil group was the highest which was 3.68. conclusion with the cumulative permeation quantity of ferulic acid as the index, 3% clove bud oil is more suitable to act as a permeation enhancer of shuxiong cataplasm. 

    key words：shuxiong cataplasm；permeation enhancers；azone；clove bud oil
 
    中药巴布剂作为一种新型经皮给药系统(tds),在很多方面优于其他剂型[1]。wWw.11665.coM但是,由于皮肤的屏障作用,以及药物本身的理化性质等原因,很多药物的皮肤透过率很低,经皮肤到达体内的药物很难达到有效的治疗浓度。透皮促进剂(peretration enhancers,pe)的应用已成为增加药物透皮吸收的首选方法。氮酮(azone)是目前公认的、促渗效果好的渗透促进剂,对亲水性化合物、疏水性化合物均有良好的促渗作用。丁香挥发油是桃金娘科植物丁香树eugenia caryophyllata thunb.的干燥花蕾经水蒸气蒸馏后得到的无色液体,丁香酚为其中的主要成分。舒胸巴布剂(shuxiong cataplasm)是以舒胸片为基础,由川芎、红花、三七制成的中药巴布剂[2],川芎为方中君药,其主要有效成分是阿魏酸。本试验通过比较不同浓度的氮酮、丁香油对舒胸巴布剂中主要有效成分阿魏酸的体外促渗作用,选择合适的渗透促进剂及其最佳促渗浓度。

　　1  材料

　　1.1  仪器和试剂

    fl2200型高效液相色谱仪(浙江温岭福立分析仪器有限公司)；tp-3型智能透皮扩散池(南京新联电子设备有限公司)；jd-3型电子天平(天津精诚电子衡器有限公司)。阿魏酸标准品(中国药品生物制品检定所,批号110773-9910)；氮酮(福建寿宁美菲思生物化学品厂)；丁香油(中国医药集团上海化学试剂公司)；舒胸巴布剂(自制)。其他所用试剂均为国产分析纯。

　　1.2  动物

    wistar大鼠48只,雄性,体重(200±20)g,中国医科大学实验动物中心提供,合格证号：scxk(辽)2003-0009。

　　2  方法和结果

　　2.1  色谱条件

    色谱柱：venusil xbp-c18；流动相：甲醇-1%醋酸(45∶55),流速：1 ml/min；检测波长：313 nm；进样量：10 μl。

　　2.2  方法学考察
   
　　精密称取阿魏酸标准品3.6 mg,置100 ml棕色量瓶中,加流动相溶解,定量至刻度。精密量取一定体积阿魏酸标准品溶液,加入适当体积流动相稀释,制得浓度为36.0、18.0、9.0、4.5、3.6、1.8、0.9 μg/ml的阿魏酸标准品溶液,摇匀,避光,备用。以药物浓度c对色谱峰面积a作回归分析,得标准曲线的回归方程为：c＝1×10-5a＋1.100 8(r＝0.999 6)。测得平均加样回收率为99.76%,日内稳定性峰面积的rsd＝1.32%,连续进样峰面积的精密度rsd＝1.45%。

　　2.3  体外透皮试验
   
　　将大鼠用乌拉坦溶液麻醉后固定四肢,剪去腹部正中线两侧的鼠毛,再用电动剃须刀剃净绒毛,后迅速剥皮,分离皮下脂肪及组织,得离体鼠皮,用蒸馏水和生理盐水反复冲洗数次,浸于生理盐水中,置冰箱中4 ℃冷藏备用。试验时将离体鼠皮真皮层一侧朝向扩散池的接收池,将舒胸巴布剂贴于离体鼠皮角质层一侧,不留空腔,固定扩散池。向接收池中准确加入20 ml生理盐水,循环水浴恒温(37±0.5)℃,电磁搅拌100 r/min。分别于2、4、6、8、10 h时精密吸取10 ml接收液,并立即补加10 ml生理盐水并排尽气泡。取出的接收液低温避光浓缩至干后,精密加入1 ml甲醇溶解,0.45 μm微孔滤膜过滤,按“2.1”项下建立的方法,测定阿魏酸的含量,并计算累积透过量。
   
　　因接收液连续取样并每次加入空白液,使测得值较真实值小,按下式[3]校正：cr＝cn＋v1∑ci－1/v(i＝1～n)。式中cr为校正浓度,cn为实测浓度,v1为取样体积,v为接收池容积。按下列公式计算累积渗透量：q＝crv/a。式中q为累积渗透量,a为接收池面积,v为接收池容积。本试验中,v1＝10 ml,v＝20 ml, a＝2.00 cm2。

　　2.4  渗透促进剂对舒胸巴布剂透皮渗透的影响

    制备不含渗透促进剂和含1%氮酮、3%氮酮、5%氮酮、1%丁香油、3%丁香油、5%丁香油、10%丁香油的舒胸巴布剂,按“2.2”项下的方法进行体外透皮试验,测定阿魏酸的含量,计算累积透过量。含不同浓度渗透促进剂的舒胸巴布剂在不同时刻阿魏酸的累积渗透量见表1、图1。 表1  不同浓度渗透促进剂对舒胸巴布剂在不同时间阿魏酸累积渗透量的影响（略）注：与对照组比较,*p＜0.01

    由图1可以直观地看出不同浓度的促渗剂对阿魏酸的促渗效果,3%组丁香油促渗效果最好。
   
　　将曲线的直线部分进行回归(2～10 h),可得到如表2所示的渗透曲线方程,该方程的斜率为渗透速率,含渗透促进剂巴布剂的渗透速率与不含渗透促进剂巴布剂的渗透速率的比值为增渗倍数。表2  渗透促进剂对舒胸巴布剂中阿魏酸的透皮渗透参数（略）

　　由表2中的渗透曲线方程可见,巴布剂中的药物以零级方式透过皮肤,含不同浓度渗透促进剂的巴布剂的渗透速率和增渗倍数不同,其中含3%丁香油的渗透速率和增渗倍数最大,分别为8.343 3 μg/(cm2·h)和3.68倍,因此,选择浓度为3%的丁香油作为舒胸巴布剂的渗透促进剂。

　　3  讨论

　　目前,从天然产物中筛选出有效的透皮促渗剂日益引起人们的重视,文献报道,萜类化合物特别是一环和二环单萜类化合物的促渗作用显著[4]，且自然界中这类化合物多存在于挥发油中。丁香挥发油中丁香酚是其主要成分,属于单环单萜类化合物。
　
　　本试验以1%、3%、5%氮酮和1%、3%、5%、10% 丁香油在不同时间对舒胸巴布剂中阿魏酸的累积渗透量作图,将曲线的直线部分进行回归,累积渗透量与时间呈线性关系,其关系符合零级动力学过程,且可以看出,丁香油和氮酮对阿魏酸的渗透均有显著的促进作用。从试验数据来看,不同浓度丁香油对阿魏酸的促渗速率和增渗倍数均比相应浓度的氮酮对照组高,3%丁香油的促渗效果最好。

【参考文献】
  　　[1] 沈 静,郭立玮,潘林梅.中药巴布剂的研究进展[j].时珍国医国药, 2005,16(1)：52－54.

　　[2] 国家药典委员会.中华人民共和国药典(一部)[s].北京：化学工业出版社,2005.636.

　　[3] stoughton rb, mcclure wo. azone：a new non-toxic enhancer of cutaneous penetration[j]. drug dev ind pharm,1983,9(4)：725.

　　[4] 王 晖,许卫铭,王宗悦.薄荷醇和氮酮对甲硝唑促透作用的比较[j].广东药学,2001,11(2)：42－43.