【摘要】 目的 对系列抗肿瘤钴配合物［co(bpy)2l］3+、［co(phen)2l］3+(l=ip, pip) 的几何及电子结构与其抗肿瘤活性的关系进行理论计算研究。方法 在b3lyp/lanl2dz水平上，采用量子化学密度泛函(dft) 法进行计算。结果 具有较大面积的插入配体，及较低的homo与lumo轨道能量间隙（δεl-h）有利于配合物与dna的作用，从而增加配合物的抗肿瘤活性。结论 计算结果可为这类抗肿瘤配合物的分子设计与合成提供理论参考。
【关键词】 密度泛函法；电子结构；抗肿瘤活性；钴配合物
abstract:objective theoretical studies on the relationship between geometric structures, electronic structures and antitumor activities of a series of anticancer cobalt(iii) complexes of ［co(bpy)2l］3+and［co(phen)2l］3+(l=ip, pip) were carried out. method the electronic structures and related properties of the two complexes were studied using the density functional theory (dft) method at b3lyp /lanl2dz level. results the complexes with larger conjugative planar areas, lower energy differences δεlh between lumos and homos were advantageous to improve their dnabinding affinities, thereby, increase the antitumor activities of complexes. conclusion the structureactivity relationship of this series of anticancer cobalt(iii) complexes had been discussed. the calculation results could be useful as theoretical references for synthesis and design of the analogous antitumor complexes.
key words:density functional theory (dft); electronic structures; antitumor activity; cobalt(iii) complexes
自1969年顺铂（ddp，顺式二氯二氨合铂）被发现对肿瘤有强烈抑制作用以来，各国科学家投入大量工作研究合成了一批铂类抗肿瘤药物，从而开辟了金属配合物抗癌药物研究的新领域［1-3］。WwW.11665.com很多报道认为大部分抗肿瘤药物都是以dna为靶标，药物分子与dna的相互作用可引起细胞内dna损伤，并抑制其复制，从而导致肿瘤细胞凋亡［3,4］。因此，金属配合物与靶分子dna的键合是其具有药物活性的基础。药物分子与dna的结合分为共价结合和非共价结合，其中非共价结合又可以分为静电结合、沟面结合和插入结合。一些具有平面芳香稠环结构的药物分子正是通过插入dna令其构象发生改变，使其不能复制，从而显出抗肿瘤活性的，如抗癌药物阿霉素（adriamycin）就是典型的插入剂。
钌、钴类八面体多吡啶配合物结构相似，具有独特的dna键合能力、良好的电化学、光化学性能和丰富的谱学性质，在dna结构探针、dna断裂试剂及抗肿瘤药物等方面都有着广泛的应用，目前已成为人们关注的热点［5,6］。虽然目前该类配合物的抗肿瘤机理还不十分清楚，但有研究表明，配合物与dna的结合并致其损伤是其抗肿瘤活性的重要原因之一［7］。因而对过渡金属多吡啶类配合物的插入配体进行设计和修饰并研究其与dna的键合规律，成为生物无机化学研究的热点。量子化学研究可从分子的电子结构水平上探索其结构与生物活性的关系，对指导药物分子设计、合成及其与dna的作用机理分析具有重要的意义。
本文采用密度泛函法（dft）［8］对具有抗肿瘤活性的［co(bpy)2l］3+、［co(phen)2l］3+(l=ip, pip)系列配合物与dna的相互作用规律进行研究，探讨其几何结构、电子结构特征与抗肿瘤活性的关系，为研究该类配合物的抗癌机理及进一步的药物分子设计提供理论依据。
1 计算模型与方法
如图1，co3+与两个联吡啶(bpy)和一个咪唑并［4,5f］1,10邻菲咯啉(ip)或一个2苯基咪唑并［4,5f］1,10邻菲咯啉(pip)通过双氮配位分别形成八面体配合物1(［co(bpy)2ip］3+) 或配合物2(［co(bpy)2pip］3+)；co3+与两个1,10-邻菲咯啉(phen)和一个ip或一个pip配体通过双氮配位分别形成配合物3(［co(phen)2ip］3+) 或配合物4(［co(phen)2pip］3+)。配合物1～4均无对称性，把环平面较大的配体ip和pip称为主配体或插入配体，而把环平面较小的配体bpy和phen称为辅助配体。运用g03量子化学程序包［9］，在密度泛函b3lyp/lanl2dz［10,11］基组水平上，对配合物1～4进行全几何优化计算。因配合物中心离子的外层电子结构为d6，属低自旋，故按单重态计算。
2 计算结果
2. 1 计算所得的配合物的几何结构
表1中列出了配合物1～4的主要键长和键角的计算结果。因四个配合物的单晶结构至今未见报道，为了比较，把母体配合物0［co(phen)3］3+ ［12］的实验数据也列于表1中。由表1可见，计算的配位键长比实验值略长，例如，配位键长con比相应的实验键长略长2%，而cc(n)键长比相应的实验键长略长1%，键角的误差较小，只有0.2%。从表1几何数据比较可以推断dft法计算的几何构型是可信赖的，可用于进一步进行电子结构及构效关系研究。另外，从表1还可以看出，配合物2、4的主配体中的二面角（n1c2c3c4，见图1）接近于0，说明配体ip、pip是一个近似平面的大共轭体系。
2. 2 配合物的前沿分子轨道组成与分布
前沿分子轨道特别是最高占据分子轨道(homo)和最低未占据分子轨道(lumo)对配合物的光谱性质和化学反应起着十分重要的作用。为了形象地表示前沿分子轨道的组成特征，用molden 3.8作出了配合物1～4的轨道立体界面图，如图2 所示。从图2可以看出，系列钴配合物［co(bpy)2l］3+，［co(phen)2l］3+(l=ip, pip)前沿分子轨道的共同特征是它们的homo及nhomo组成主要来自主配体ip和pip的末端环上，lumo组成主要来自中心离子(co)的d轨道。
2. 3 配合物的前沿分子轨道能量
计算的系列钴配合物的前沿分子轨道能量及相应的能量间隙列于表2。从表2可以看出，虽然以pip为主配体的配合物的lumo轨道能量比以ip为主配体的配合物的lumo轨道能量稍高，但配合物2、4的前沿分子轨道能量间隙（δεlh）比配合物1、3的小得多。表1 配合物1～4计算的主要的键长和键角及二面角（略）
co—nm：中心原子co与主配体（ip, pip）间的平均配位键长；co—nco：中心原子co与辅助配体（bpy, phen）间的平均配位键长； c—c(n)m：主配体骨架上的平均键长；c—c(n)co：辅助配体间的平均键长;θm ：co原子与主配体中两个n原子间的配位键角；θco：co原子与辅助配体中两个n原子间的配位键角;β：二面角n1—c2—c3—c4。表2 配合物1～4的一些前沿分子轨道能量（略）
2.4 配合物的构效关系
钴配合物［co(bpy)2l］3+，［co(phen)2l］3+ (l=ip, pip)与ctdna的键合常数及对人体白血病细胞株hl60活性数据如表3 所示［13-15］，其中ic50表示抑制癌细胞50％生长的药物浓度，配合物的ic50越小，其抗肿瘤活性越高。由表3可见，配合物的抗癌活性（a）顺序可表示为a(2)>a(1)，a(4)>a(3)；本系列配合物1～4都有比较大的键合常数，其与ctdna的键合能力为b(2)>b(1)，b(4)>b(3)，因配合物主配体（ip，pip）具有近似的平面结构，所以，该系列配合物都可以和dna以插入方式键合。表3 配合物1～4与ctdna的键合常数kb及对人白血病细胞株hl60的抗肿瘤活性（略）
3 讨 论
药物分子本身或其共轭配体以插入或半插入方式与dna键合时存在着π-π堆积作用（即π型轨道之间的弱相互作用）［3,16］。大量研究也已经表明dna分子是一个电子给予体，插入性配合物或配体是电子接受体［17,18］。因此，多吡啶金属配合物分子中插入配体的平面性、平面面积，以及最低空轨道（lumo）及前沿分子轨道能量间隙（δεl-h）等，通常被认为是影响配合物与dna键合的重要因素。
根据上面的观点及计算得到的配合物的几何及电子结构与性质， 我们可定性讨论本系列配合物1～4的结构与抗肿瘤活性的关系。
首先，根据前线分子轨道理论［19］，当两个分子存在轨道相互作用时，起主要作用的是两个分子的前线轨道。日本学者kurita 等［18］采用dft方法对双螺旋dna碱基对模型（cg/cg）进行了计算，得到了该模型的一系列前沿分子轨道的能量及轨道立体图。其lumo能量为正 (1.14 ev)，且homo和6个homo附近的占据分子轨道的能量都比较高，在-2.08～-1.27 ev之间，其轨道组成主要分布在碱基对上。这些结果为dna是良好的电子供体提供了进一步的理论基础。
本研究采用dft方法计算得到的系列配合物1～4的lumo能量为 -11.04～-10.65 ev，比碱基对模型的homo能量低得多，表明在配合物与dna的π-π相互作用中，容易接受从dna碱基对转移来的电子。因此，对于具有相同辅助配体的两对配合物，lumo能量越低的，与dna作用能力越强，即b(1)>b(2)，b(3)>b(4)。但是，在这四个配合物中，还有一个很重要的因素影响其与dna的键合，即插入配体的面积。当插入配体具有较大的面积并插入dna碱基对平面时，就会与碱基对有充分的接触，则与dna结合的作用点数目增加，所以会呈现更强的结合作用。插入配体pip比ip增加一个苯环，其与dna的作用点将比ip与dna作用点的数目多；另外，ip配体比较短，在与dna进行插入结合时，很难深入到dna碱基对内部，这就使得具有pip的配合物与dna的结合比具有ip的配合物的结合要强得多。可见，本系列配合物在与dna键合方面，插入配体的平面面积大小起着至关重要的作用（尽管不是唯一的因素）。综合考虑以上因素，4种配合物与dna结合强弱应为b(2)>b(1)，b(4)>b(3)。这与配合物的抗肿瘤活性（a）顺序a(2)>a(1)，a(4)>a(3)一致。
其次，最低未占据分子轨道（lumo）与最高占据分子轨道（homo）之间的能量差（δεlh）是表征分子在动力学上反应活性的一个重要因素［20］，即：δεlh越小，分子的反应活性越大。本系列配合物分子1～4 的δεlh顺序为δεlh(2) <δεlh(1)，δεlh(4)<δεlh(3)，表明配合物2，4的反应活性大于1，3，这与其相应的抗肿瘤活性大于1，3相一致。
另外，从图2中发现配合物的homo上的电子云都是分布在插入配体ip和pip末端环上，这也许与配合物具有光裂解dna活性有关。一般来说，在适当波长的光作用下，配合物从基态转变到激发态，其homo上的电子被激发到lumo或其它未占据轨道上。可以预言，以插入方式与dna相互作用的配合物，在光的照射下，一旦电子从配合物homo上发生跃迁，这类配合物的激发态在插入配体部位上的几何结构及电荷布居将发生畸变或骤变。已有理论研究表明［21］，与dna有强键合能力的多吡啶ru(ii)配合物，其激发态的几何结构和插入配体上的电荷布局确实发生了畸变，且中心钌原子电荷增加，氧化能力增强，从而促使光诱导氧化断裂dna。因配合物与dna的结合并致其损伤是其抗肿瘤活性的重要原因之一［7］，所以，可能正是这种光作用下配合物激发态所发生的几何畸变或骤变促使光裂解dna，从而使配合物对某些癌细胞具有抗肿瘤活性。
4 结论
钴配合物［co(bpy)2l］3+、［co(phen)2l］3+(=ip, pip)（1～4）的几何及电子结构性质与其抗肿瘤活性有密切关系。计算结果分析表明，配合物都可以和dna以插入方式结合，ip和pip分别为其插入配体。配合物的抗肿瘤活性与配合物与dna的键合强弱呈正相关。具有较强抗肿瘤活性的配合物应该具有较大面积的插入配体，且具有较低的homo与lumo轨道能量间隙（δεlh）。另外，发现该类配合物的homo轨道上的电子云都是分布在插入配体末端的部位上，这样的电子结构特征有利于配合物对dna的光裂解，这也可能是配合物具有某种抗肿瘤活性的原因之一。
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