一、习惯性流产与hla的相关性

　　习惯性流产是指排除生殖器官疾病、内分泌失调、受精卵染色体异常、环境因
素所致的原因不明性流产。习惯性流产又可分为原发性习惯性流产，指3次以上连
续早期流产无活胎；继发性流产，指1次活胎后，连续3次以上流产；潜在性流产，
指2次以上连续早期流产无活胎。最早开展hla与习惯性流产研究的是komlos等。他
们发现，在流产组中，夫妇共有hla-a、hla-b抗原比例高于正常对照组［4］。
　　在习惯性流产与hla-ⅰ类分子中的hla-a、hla-b相关的研究中，其结果似乎很
不一致，如komlos等［4，5］的研究表明，习惯性流产与hla-a相关，而与hla-b无
关；但也有作者研究认为，习惯性流产与hla-a、hla-b均无关［6～9］。
　　在习惯性流产与hla-ⅱ类分子中的hla-dr、hla-dq相关性研究中显示，原发性
习惯性流产与hla-dr、hla-dq均有相关性，继发性习惯性流产与hla-dr，hla-dq无
相关性。如christiansen等［10］研究显示，连续4次以上流产的患者，夫妇共享
drw17、dqw2抗原比例显著升高。在1994年，他进一步的研究表明，连续4次以上流
产的原发性习惯性流产患者，夫妇共享hla-dqa1*0501、hla-dqb1*0501等位基因比
例明显增高［11］。随着研究的深入，有人采用前瞻性研究，考察习惯性流产与h
la的相关性。christiansen等［12］对234例习惯性流产患者的研究中发现，4次以
上流产的患者，夫妇共享hla-dr1/br和hla-dr3抗原的比例增高。并且，夫妇共享
上述两抗原的患者，其中62%再次发生流产；而此两抗原均阴性的患者，仅29%再次
发生流产。sbracia等［13］对57例原发性习惯性流产患者为期3年的跟踪调查发现
，再一次发生流产的习惯性流产患者与成功妊娠的习惯性流产患者相比，夫妇共享
hla-b44、hla-dr5比例显著升高。

　　二、原因不明的不孕症与hla的相关性

　　约有10%的育龄妇女患有不孕症，究其原因有输卵管病变、子宫内膜病变、内
分泌失调、精子功能异常、环境因素及着床失败等。由于上述原因，造成胚泡在着
床期不能着床而流失。此外，仍有部分不孕症者不能用上述原因解释，称为原因不
明的不孕症，它有可能是免疫因素造成的。
　　早期对hla与原因不明的不孕症相关性研究中，并未发现两者有相关性。其中
样本量太少是一个重要因素。并且，许多研究者未对全部hla-a、hla-b、hla-c、
hla-dr、hla-dq抗原进行研究，而是只研究了其中的部分抗原。
　　近年来，对应用辅助生育技术治疗失败的不孕症患者，研究其hla抗原与原因
不明的不孕症的关系。weckstein等［14］研究了经体外受精-胚胎移植治疗后而未
妊娠的10例患者，通过对其病因学调查，发现3例是由于输卵管炎症或不通造成不
孕，2例是由于精子异常造成不孕，3例是由于子宫内膜异位症造成不孕，另外2例
为原因不明的不孕症。10例患者中，有7例与其丈夫hla位点共享数达3个以上，而
10例正常对照中，只有4例与其丈夫共享位点达3个或以上。据balasch等［15］报
道，76例原因不明的不孕症患者中，经辅助生育技术治疗后，34例妊娠，6例妊娠
后又流产，36例未能受孕。研究显示，44.4%妇女经辅助生育技术治疗失败者及21
.5%的成功者与其丈夫共享3个以上的hla抗原。辅助生育技术成功者与正常对照相
比，无显著性差异；而失败者与正常对照相比，则有显著性差异。失败者的hla抗
原中，夫妇共享hla-dq的比例非常高。研究显示，hla-a、hla-b、hla-c、hla-dr
与原因不明的不孕症的关联没有显著性意义。jin等［16］在123例习惯性流产患者
及经体外受精治疗的原因不明的不孕症患者中进行hla研究，发现夫妇共享hla-dr
与习惯性流产相关，而共享hla-dq与原因不明的不孕症相关。

　　三、妊高征与hla的相关性

　　妊高征是孕妇特有的疾病，是产科四大死亡疾病之一，而其发病机理仍不清楚
，大量研究表明，免疫因素在妊高征发病中起重要作用。1978年，redman等［17］
首先在英国妇女中发现，hla-a、hla-b纯合型与妊高征病情加重有关。进入80年代
以后，这方面的研究更为广泛。kilpatrick等［18］的研究表明，妊高征与夫妇共
享hla-dr4有关，并提出hla-dr4可能是妊高征的易感基因。
　　最近，吴乾渝等［19］采用聚合酶链反应合并序列特异的寡核苷酸探针杂交方
法，对上海地区汉族妊高征妇女与hla-dr4相关性进行的研究发现，妊高征与hla-
a、hla-b、hla-c无关，而与hla-dr4有关，尤其发现hla-dr4*0405等位基因频率显
著升高。因此认为，此基因可能是妊高征的易感基因。但是，实验中也发现，部分
妊高征患者，甚至是中、重度患者也未能检出hla-dr4位点。这说明，hla-dr4基因
本身可能并不致病，真正致病的基因与hla-dr4连锁作用而导致妊高征。因此，对
hla-dq、hla-dp区位点的研究也是很有必要的。
　　在母胎界面上，母体与胚胎细胞之间存在相互识别。母体识别胚胎的抗原，并
产生封闭抗体。一方面，封闭抗体与母体的细胞毒性淋巴细胞结合，封闭其细胞毒
作用，阻止它对胎儿的杀伤；另一方面，封闭抗体与胚胎细胞上的抗原结合，从而
阻断了母体的淋巴细胞到胚胎细胞的通路。现代免疫学认为，在器官移植中，供受
双方的hla相容性越大，移植成功率越高。而在母胎界面上，母胎hla相容性越大，
那么，母体就不能识别胚胎抗原，就不能产生封闭抗体，胚胎得不到封闭抗体的保
护而遭排斥，即产生病理性妊娠，如流产、不孕、妊高征、早产等。kishore等［
20］在对数百例习惯性流产患者的研究中证实，夫妇共享hla-a、hla-dr的比例显
著增高，而其抗胚胎抗原的封闭抗体显著下降。
　　hla-g是一种新发现的非经典hla-ⅰ类抗原，它在母胎界面上的独特分布引人
瞩目。它位于hla远端300 bp以内，并且与hla-ⅰa类抗原有较高的同源性。hla-g
于1987年被克隆［21］，1990年发现它在绒毛远端的细胞滋养层特异表达［22］。
它属于非经典的hla-ⅰb分子。与经典的hla-ⅰa的不同之处主要是：(1)hla-g为单
态性，1995年who组织的hla命名大会报道，hla-g只有g*01011、g*01012、g*0102
、g*0103 4个等位基因［1］。(2)hla-g分子结构上，分子胞内段很短，并且，由
于其mrna的选择性剪切，产生不同的分子异构体为hla-g1、g2、g3、g4、g5。(3)
hla-g选择性地在胎盘表达，而hla-ⅰa及hla-ⅱ分子不在胎盘表达［23］。因此，
有人认为，hla-g的表达可以保护胚胎免受母体淋巴细胞的攻击。体外混合淋巴细
胞培养表明，胚胎滋养层细胞不能刺激母体蜕膜nk细胞的增殖。有假说认为，hla
-g能与母体蜕膜nk细胞的抑制性受体结合，并传入抑制性信号，从而抑制了母体蜕
膜nk细胞的活性，造成母体对胚胎抗原的免疫耐受；而胎盘hla-g表达的下降会造
成病理性妊娠。colbern等［24］的实验证实，在子痫前期患者中，胎儿终期胎盘
hla-g表达降低。
　　目前，有关hla-g与病理性妊娠相关性的研究还刚开始，值得探讨的问题还有
许多，那些与习惯性流产、原因不明的不孕症，妊高征相关联的hla单倍体中，是
否带有特异的hla-g等位基因，单态性的hla-g表达的偏离以及母胎hla-g的相容性
是否会影响着床(导致不孕症及妊高征)或者胚胎的生长(导致早产及低体重儿出生
)，可见，就hla与病理性妊娠相关性的研究还应继续深入下去，这将对探讨病理性
妊娠的病因及预防提供理论依据。

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