【摘要】 在绝经前和围绝经期乳腺癌患者中，无论其淋巴结状态如何，卵巢去势辅助治疗均有利于患者的无病生存率及总生存率的改善。药物性卵巢去势与手术或放疗卵巢去势疗效相当，可有效地取代传统去势方法。对于激素敏感（er/pr阳性）的患者，药物性卵巢去势与cmf化疗方案等效，且与三苯氧胺联用可进一步提高疗效。已有大规模前瞻性临床随机研究证据表明在常规的辅助治疗后加用药物性卵巢去势可以进一步改善预后。
【关键词】 乳腺肿瘤
advances in management of pre-perimenopausal patients with breast cancer
zhou li-heng, lu jin-song, shao zhi-min, et al.
(cancer hospital of fudan university, department of oncology, shanghai medical college, fudan university, shanghai 200032, china)
abstract: among the pre-perimenopausal women with breast cancer, regardless of lymph nodes status, ovarian ablation is benefit for the improvement of both disease-free survival (dfs) and overall survival (os). hormonal ablation is as effective as the traditional method of oophorectomy. the ablation of functioning ovaries has an effect on os and dfs comparable to the three week intravenous cmf schedule in premenopausal breast cancer patients with receptor-positive. tamoxifen does enhance the effect of treatment. there has been a large prospective clinical trial which indicates that combining hormonal ovarian ablation/suppression with the regular therapy of breast cancer can improve the prognosis.
key words: breast neoplasms; endocrine therapy; premenopaosal
早期乳腺癌的治疗是以手术为主、其他治疗为辅的综合治疗，而合理的术后辅助治疗是提高乳腺癌治疗效果的有效途径。wwW.11665.coM自1896年beatson报道6例晚期绝经前乳腺癌患者切除卵巢后原发肿瘤缩小开创了内分泌治疗手段至今，尤其是近年来，内分泌治疗在乳腺癌的治疗领域取得了一系列的重要进展，其中对于绝经前和围绝经期患者的卵巢去势治疗仍然是现代乳腺癌内分泌治疗的重要手段之一，而卵巢去势也经历了由经典的手术去势和放疗去势,发展到目前药物治疗导致有效停经的卵巢去势阶段。相对于前者，药物性去势因其对卵巢功能抑制的高效性和可逆性而具有较高的接受程度，从而在绝经前雌/孕激素受体阳性患者中，使得对卵巢抑制的效果评价进入大规模前瞻性研究的现代循证医学阶段成为现实，并取得了一定的进展。
1 经典卵巢去势方式在乳腺癌辅助治疗中作用
在未应用化疗患者中的临床试验表明卵巢去势（oa）对于乳腺癌的治疗效果明显。在辅助治疗研究中，ebctcg 总结了13个始于1980年前的临床试验[1]，采用外科手术或放疗的方法行卵巢去势，除一项含143例患者的小型试验记录无法收集外，其余的12个包含了3 456名妇女，占入组人数的96％。试验结果显示在全组范围内oa治疗可以改善50岁以下患者的预后（15年rfs和os分别为45% vs. 39%，p＝0.007；52.4%vs. 46.1%，p＝0.001）。在淋巴结阴性组，oa组的5年、10年、15年的无复发生存率（rfs）和总生存率(os) 均分别高于对照组（84.0％ vs. 82.5%、80.3％ vs.73.6％和75.4％ vs. 66.5％；以及88.7% vs. 88.6％、82.8％ vs. 78.7％和76.6％ vs. 70.9％）；在淋巴结阳性组中，oa组的5年、10年、15年的rfs及os同样均分别高于对照组(51.8％ vs. 38.6％、44.1% vs. 30.6％和37.4％ vs. 24.0％；以及61.3％ vs. 52.2％、48.3％ vs. 38.3％及41.7％ vs. 29.2%)，两者都有显著性统计学意义。在无化疗组中oa组rfs较对照组相对提高25％（p=0.0005），os较对照组高24％；在以cmf为主的化疗亚组中，oa组较对照组相对提高10％的rfs，和8％的os，但均无统计学差异（p>0.1）。可见，对于绝经前乳腺癌患者，无论其淋巴结状态如何，卵巢去势都有利于改善患者的无病生存率(dfs)及总生存率，但在已接受辅助化疗的患者中oa仅表现出有利的趋势，可能由于病例数较少，尚需进一步临床研究。
2 药物性卵巢去势疗效与传统的手术或放疗方式的卵巢去势比较
药物性卵巢去势的效果如何？blamey等[2]进行了戈舍瑞林（goserelin）在绝经前及围绝经期晚期乳腺癌中疗效研究，共总结了29个小规模 ⅱ期临床试验 (228例)，结果完全缓解（cr）或部分缓解（pr）为36.4%，中位缓解时间为44 周，中位进展时间为22 周；且患者应用戈舍瑞林耐受良好，没有因药物副反应而退出试验者。而化疗治疗晚期乳腺癌的中位缓解期基本为5~6个月，可见戈舍瑞林对于治疗晚期乳腺癌，尤其在中位缓解期等方面具有一定的优势。
药物性卵巢去势与传统的手术和放疗相比效果如何？这方面的研究主要局限在晚期乳腺癌患者中。taylor等[3]及boccardo等[4]进行了戈舍瑞林与手术卵巢切除相比较的前瞻性随机对照ⅲ期临床研究，前者的试验中戈舍瑞林组的客观缓解率和中位生存期分别为31％和37个月，卵巢切除组分别为27％和33个月（hr＝0.80，95％ci：0.53~1.20）。boccardo试验中手术卵巢切除组的客观缓解率为46.6％（95％ci：21.2~72.9），戈舍瑞林组为27.2％±18.6%，而戈舍瑞林联用三苯氧胺（tamoxifen）组的缓解率为45％±21.8%。结果显示：在绝经前er阳性或不详的晚期乳腺癌中，戈舍瑞林治疗取得的药物性卵巢去势与手术去势的疗效相当，可有效取代传统的卵巢去势方式。
除此之外，在绝经前晚期乳腺癌中还发现药物性卵巢去势与三苯氧胺的联合应用能进一步提高治疗效果。klijn 等[5]对绝经前乳腺癌妇女进行戈舍瑞林、三苯氧胺或联合治疗进行比较，结果提示两者联合使用的完全缓解/部分缓解率为48％，要高于单独使用lhrha (34%) 或三苯氧胺（28％）。联合用药的总生存率为3.7年，也高于单独使用lhrha（2.5年）或三苯氧胺（2.9年）。klijn所做的meta分析共包含了4个临床试验506位绝经前乳腺癌患者，中位随访6.8年，结果同样提示两者联合使用的无进展生存率（hr＝0.70，p＝0.0003）以及总生存率（hr＝0.78，p＝0.02）均优于单药使用[6]。
3 卵巢去势在早期乳腺癌中与化疗的比较
第一个在乳腺癌患者中直接比较辅助化疗与卵巢切除疗效的临床试验由scottish-guys等[7]于1993年报道，他们在10年间入组了332例绝经前淋巴结阳性乳腺癌患者，在术后随机给予卵巢切除或cmf方案化疗，经最长12年的随访，发现两者在复发率和总生存率等方面均无显著性统计学差异；270例（81％）原发肿瘤进行了er检测，发现er状态和疗效有显著的相关性，er在20fmols/mg或以上的患者卵巢切除后明显改善生存率，cmf化疗则对er含量小于20fmols/mg的患者有利。同样，通过ejlertsen b等[8]对358例绝经前淋巴结阳性、激素受体阳性的乳癌患者进行随访，发现放射卵巢去势与cmf化疗9个疗程相比有相同的dfs（0.99，95%ci：0.81~1.22；随访8.5年）及os（1.11，95%ci：0.88~1.42；随访10.5年)。
药物去势以其有效性和无创性使患者更容易接受，也使绝经前乳腺癌的内分泌治疗能够更广泛的运用，这使得人们能进一步比较卵巢去势与化疗，探索两者间的配合，如联合或续贯能否更加提高疗效。
schmid等[9]对绝经前er阳性或未知、淋巴结阳性早期乳腺癌患者进行研究，评价亮丙瑞林（leuprorelin）与标准cmf治疗的疗效。一组随机接受2年的药物性卵巢去势（亮丙瑞林11.25mg，皮下注射，q3w），对照组接受6个疗程的cmf化疗（500/40/600mg/m2，d1、d8，q4w），227例患者进入中间分析（亮丙瑞林组110例，cmf组117例）。2年随访结果显示两组间rfs和os均无显著性差异，cmf组血雌激素水平降低和月经改变不如亮丙瑞林组显著。据此他们认为绝经前对激素敏感、淋巴结阳性的早期乳腺癌患者，采用亮丙瑞林进行药物性卵巢去势与标准化疗方案等效。
为进一步比较药物卵巢去势与化疗的疗效，ibcsg进行了zebra，即“戈舍瑞林在早期乳腺癌中治疗”的大型前瞻性随机临床试验，包括15个国家102个中心1 640例患者，入选标准为手术后绝经前/围绝经期、淋巴结阳性的早期乳腺癌患者，且年龄在50岁以下，随机1∶1分为戈舍瑞林组（3.6mg，q28d，共2年，n＝817）和cmf化疗组（q28d× 6周期，n＝823）。在中位随访时间为6年时进行的首次分析表明，在er阳性的患者中(74%)，戈舍瑞林组与cmf组具有相似的dfs（hr=1.05，95%ci：0.88~1.24，p=0.597）和相似的总生存率（hr=0.94，95%ci：0.75~1.18，p=0.622）。在er阴性患者中(19%)，戈舍瑞林组的dfs低于cmf组（hr=1.83，95%ci：1.33~2.52，p=0.0001）；os也低于cmf组（hr=1.64，95%ci：1.13~2.39，p=0.009）。该研究中位随访7.3年的最新分析显示了同样的结果[10]，提示戈舍瑞林诱导2年卵巢去势的疗效等于常规cmf方案的化疗[11]。戈舍瑞林组在治疗6个月后有超过95％的病人治疗时停经，停药后大多数病人能够恢复月经，只有22.6%的患者持久闭经；而cmf组仅有58.6%的患者停经，但停药后有76.9％的患者永久闭经[12]；同时zebra系列研究提示采用药物性卵巢去势治疗组在治疗的前6个月内生存质量的各项指标优于化疗组[13]。因此他们认为在绝经期或者围绝经期、er阳性、淋巴结阳性的患者采用药物性去势可能是常规cmf化疗的有效替代方案。此后gabg ⅳ-a-93试验经过4.9年的随访，还证实了戈舍瑞林在淋巴结阴性、激素受体阳性的乳癌患者中与cmf化疗3程方案疗效相同（hr＝0.79，95％ci：0.54~1.14；p＝0.19）[14]。
在晚期乳腺癌中卵巢去势合用三苯氧胺的疗效好于单纯的去势治疗，那么在辅助治疗中去势治疗合用三苯氧胺与单纯的化疗相比疗效如何？abcsg05试验将1 034例对激素治疗敏感的患者随机分成内分泌治疗组和化疗组进行试验，前者接受3年戈舍瑞林合并5年三苯氧胺治疗，后者接受6个疗程cmf方案化疗。中位随访60个月结果显示，17.2％的内分泌治疗组患者和20.8％的化疗组患者出现复发转移或者第二原发癌，局部复发率分别是4.7％和8.0％，内分泌治疗组的无瘤生存率(p=0.037)和无局部复发生存率(p=0.015)都显著高于化疗组，且总生存率也显示出改善趋势（p=0.195）。该资料显示对于ⅰ和ⅱ期的绝经前er阳性的乳腺癌患者，戈舍瑞林与三苯氧胺联合治疗效果显著优于cmf辅助化疗。
4 标准化治疗与戈舍瑞林联用
abcsg05试验未能解决药物性卵巢去势与三苯氧胺合用是否优于序贯使用，以及化疗后序贯药物性卵巢去势和/或三苯氧胺是否优于序贯三苯氧胺等重要的临床课题。ibcsg的ⅷ试验[15]则试图回答其中的部分问题，他们对绝经前和围绝经期妇女淋巴结阴性的乳腺癌患者进行了研究，以比较化疗后联合使用戈舍瑞林和各自单用的疗效。自1999年3月至10月，1 063例患者按er状态以及放疗方案随机分为3组，接受戈舍瑞林2年（n＝346），6周期cmf（n＝360），以及cmf×6个疗程后再予戈舍瑞林18个月（n＝357）。患者中er阳性 68%，er阴性占30%。20％的患者年龄小于40岁，中位随访7年。结果显示er阴性患者使用cmf较单用戈舍瑞林好；在er阳性患者单用化疗或单用戈舍瑞林结果相似（5年dfs 均为81%，95%ci：76%~87%）；化疗后序贯戈舍瑞林治疗5年dfs为86%（95%ci：82%~91%）比各自单用效果有改善趋势，但无统计学意义；在er阳性且≤39岁的亚组中化疗后序贯戈舍瑞林（5年dfs为85%，95%ci：73%~97%)较单用化疗（5年dfs为64%，95％ci：50%~79%)或单用戈舍瑞林的患者(5年dfs为62%，95％ci：46%~79%)均得到改善（p=0.02）。这提示了对于er阴性的绝经前且淋巴结阴性的乳腺癌患者应该接受辅助化疗；er阳性的患者，联合化疗后序贯应用药物性卵巢去势的疗效尚需进一步的观察和积累资料。de placido等[16]的试验则证实了化疗后序贯使用戈舍瑞林及三苯氧胺同样能改善绝经前淋巴结阳性乳腺癌患者的dfs(hr=0.74；95%ci：0.555~0.987；p=0.040)。
为了解药物性卵巢去势在乳腺癌标准辅助治疗（外科手术±放疗±化疗±三苯氧胺）中的地位，或者说加用药物性卵巢去势能否进一步提高目前标准辅助治疗的效果，baum m等[17]进行了zipp（“zoladex” in premenopausal patients）试验。这是目前为止戈舍瑞林用于早期乳腺癌辅助治疗最大规模的临床试验，共2 710例病人，入组标准为绝经前或者＜50岁的可手术的ⅰ或ⅱ期乳腺癌，且不因er状态排除病例。乳腺癌术后的辅助治疗依照所在医院治疗原则决定（包括化疗和放疗等），之后随机分组，2005年报道了在辅助治疗后随机使用戈舍瑞林（1 354例）或者不用戈舍瑞林（1 356例）两组间的疗效比较，中位随访期5.5年，结果显示戈舍瑞林组复发，第二原发以及死亡等事件发生危险率显著降低20％（hr=0.8，95％ci：0.69~0.92，p＝0.002），5年无事件生存率（efs）降低5.2％；戈舍瑞林组的死亡危险度较对照组下降19％（hr=0.81，95％ci：0.67~0.99，p＝0.038）。试验表明标准辅助治疗后加用戈舍瑞林能够明显改善早期绝经前乳腺癌的efs和os；亚组分析显示，戈舍瑞林对雌激素受体阳性、前期未接受化疗的患者更为有效。此结论仍需要更多的前瞻性研究或meta分析加以论证。
5 小 结
经过多年的观察与研究，乳腺癌的内分泌治疗取得了长足的发展，现已成为乳腺癌治疗中的重要部分。药物性可逆性的卵巢去势已成为绝经前er阳性乳腺癌的内分泌治疗的重要手段和进一步内分泌治疗的基础，术后药物性卵巢去势可以有效改善这部分患者的预后，加用三苯氧胺后可以进一步提高疗效，已有一项大规模前瞻性临床随机研究证据表明在常规的辅助治疗后加用药物性卵巢去势可以进一步改善预后，但仍有许多的问题需要探索，如药物性卵巢去势合用三苯氧胺的疗效与含蒽环类或者紫杉类药物的化疗方案相比疗效如何？药物性卵巢去势与芳香化酶抑制剂合用在辅助治疗中的地位，该组合与化疗序贯应用是否优于化疗后序贯去势加三苯氧胺等均需要进一步临床试验来验证。
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