者单位：100038 北京，首都医科大学附属北京复兴医院妇产科
绝经前妇女高血压的发生率明显低于同龄男性，但在绝经后妇女的高血压发生率较条件相匹配的同龄男性增高［1］。导致绝经后妇女血压升高的因素很多，如年龄、肥胖、血脂改变、吸烟、绝经后妇女雌激素水平明显下降等。妇女的血压尤其是收缩压是随着年龄的增长而显著的增高［2］，绝经后收缩压每年递增0.5mmhg，舒张压较绝经前高2.8mmhg。最近alberto zanchetti等［3］通过对189326例，年龄46～59岁的绝经后的意大利妇女纵向研究（the simona study）表明，独立于年龄和体重指数及其他混杂因素外，血压升高至少部分与绝经有关。这与staessen 等［4，5］的研究结果一致。alfred o.mueck［6］通过对1960～2003年间使用激素替代疗法(hrt)期间监测血压研究的综述表明，除个别例外，hrt对血压无不良影响，其中大部分研究认为hrt能降低血压，部分研究则认为hrt对血压无明显影响。hrt的降压作用主要与雌激素舒张血管有关，而孕激素可刺激心肌分泌、释放儿茶酚胺，使心率增快，心肌收缩力增强，血压升高［7］，可部分抵消雌激素的降压作用。现就雌激素可能的舒张血管机制作一综述。
最近的流行病学调查表明，在雌激素对心血管系统的保护作用中，只有25%～50%可以用血脂或脂蛋白代谢的改善来解释［8］，而50%～75%的效应是通过直接作用于血管壁上的受体或改变血浆成分等非脂质机制来实现的［9］。WWW.11665.com雌激素通过直接或间接的方式发挥扩血管作用［10］。
1 雌激素经内皮依赖途径的血管舒张机制
雌激素舒张血管的作用，主要是通过血管内皮系统，即内皮依赖途径。介于血流和血管平滑肌细胞之间特定位置的血管内皮细胞通过合成和分泌调节血管平滑肌舒张和收缩的相关因子维持血管张力。收缩因子：包括内皮素(et)、血管紧张素、血栓素等;舒张因子：包括no、前列环素以及内皮细胞超极化因子等。生理情况下，内皮细胞分泌的这两类物质处于平衡状态，内皮细胞功能失调或损伤时，缩血管物质分泌增多，舒张血管因子分泌减少，导致外周血管阻力增加，血压升高;同时血压升高进一步加重血管内皮细胞的损伤，形成一个恶性循环。雌激素通过减少缩血管因子分泌，增加舒张血管因子分泌来扩血管。
1.1 雌激素与一氧化氮（no） 一氧化氮（no）是体内一种重要的血管舒张因子，当其从内皮分泌出来后弥散至平滑肌细胞，激活细胞内鸟苷酸环化酶，引起环磷酸鸟苷(cgmp)的升高，后者通过cgmp 依赖性钙通道使许多钙依赖性的细胞内传导信号蛋白磷酸化，使细胞内钙减少，从而抑制钙介导的磷酸化而使血管扩张［11］。no 由nos 家族合成，nos在氧气存在下催化l-精氨酸分解生成no 和l - 瓜氨酸。绝经后妇女血清no明显低于月经正常妇女，使用hrt 6个月后no明显上升，且e2与no成正相关［12］。最新研究证实，雌激素可增加内皮细胞依赖性血管舒张时的no含量，减少环氧合酶的含量［13］。
1.2 雌激素与内皮素（et-1） 内皮素（et-1）是1988年yanagisawa 从内皮细胞分离纯化出的21 个氨基酸组成的活性多肽，是最强烈的收缩因子，在局部以自分泌及旁分泌方式通过内皮素受体调节局部血管紧张度，参与血压的调节［14］。et的缩血管的分子机制还不清楚。目前认为当et与细胞膜上的受体结合后，可激活特异性磷酸肌醇磷脂酶c(plc)，使细胞膜上的磷酸肌醇水解生成ip3，后者作为第二信使促使ca2+从钙库释放，同时配体门控通道被激活，使ca2+从细胞外进入细内，引起血管的快速收缩［15］。研究表明［12］，绝经后血压正常妇女血清et-1水平明显高于绝经前，使用hrt 6个月后其水平明显下降，且e2与et、fsh呈负相关。其中机制不明，可能与雌激素影响et-1的合成和分泌有关［16］。雌激素通过减少内皮细胞衍生收缩因子(edcf)的合成，可能发挥抗高血压作用［17］。
1.3 雌激素与肾上腺髓质素（adm） 肾上腺髓质素是1993年由日本学者kitamura等自人嗜铬细胞瘤中发现并分离出来的一种多功能肽类物质，是迄今为止发现的作用最强大的血管扩张剂之一［18］。现已知多种哺乳动物的血管内皮、血管平滑肌细胞均可以合成adm。marinoni等［19］发现，在月经周期中，血浆adm浓度与促性腺激素和性激素一样，具有周期性波动，在月经后7天为10.9ng/l，14天为15.1ng/l，在下次月经期降至8.5ng/l，其变化与黄体生成素及17β-雌二醇的变化显著相关。这提示adm可能参与排卵过程并反馈调节下丘脑－垂体－性腺轴功能。有实验证明［20］，在未孕时，高血压患者血浆adm浓度高于血压正常者，而妊娠合并高血压者adm浓度进一步升高，可代偿性的维持正常血压和血流灌注。这提示性激素可能增强adm的扩血管作用，其中机制尚不明。
1.4 雌激素与前列环素（pgi2） 血管内皮细胞产生的pgi2是很强的血管舒张因子，体内重要降压物质，可通过与细胞质膜上的特异受体结合，激活腺苷酸环化酶，升高胞内camp水平，导致血管舒张血压降低。绝经后妇女子宫动脉前列环素合成较绝经前减少，短期的体外培养未能证实雌激素能增加前列环素合成。但将小鼠主动脉smc置于生理浓度雌二醇中培养5天，其前列环素合成显著增加。因此，如能证实雌激可促进人类前列环素合成，便能较好地解释激素替代治疗对心血管系统的保护作用［21］。
1.5 雌激素与肾素-血管紧张素（ras） 血管内皮细胞的独立肾素-血管紧张素（ras），参与局部血流和血管紧张性的调节［22］。雌激素与肾素、血管紧张素原的相互作用可能在于其通过雌激素效应元件（ere）直接作用于血管紧张素原的启动区，从而实现对这些蛋白或相关基因表达的调控;雌激素还通过抑制雌激素介导的β-肾上腺素能活性从而间接降低肾素、ace水平;雌激素还可通过直接调节血管壁紧张度而调节血浆angⅱ的浓度［23］。大量研究表明雌激素能通过减少血管紧张素转换酶(ace)活性而影响肾素-血管紧张素系统(ras)，使血管紧张素ⅰ(angⅰ)向血管紧张素ⅱ(angⅱ)的转化减少，血管紧张素ⅱ1型受体(at1)基因的表达和密度降低［24］。umeda m等首次研究证实，经6个月hrt治疗后可以增加高血压组而不是血压正常组病人血浆中的angⅰ、angⅱ和缓激肽水平，两组血清中ace活性都有显著降低，血浆醛固酮水平两组无显著变化。但也有学者对此表示异议，认为雌激素对肾素-血管紧张素系统活性无影响［25］。
2 雌激素经非内皮依赖的血管舒张机制
雌激素的扩血管机制并不局限于血管内皮系统，还可通过雌激素受体和雌激素结合后可使动脉扩张［26］，即非内皮依赖机制。雌激素受体(er)属于甾体激素家族核受体，分布于中枢神经系统、心血管系统、泌尿生殖系统、骨组织、肾脏、肺脏和子宫［27］。血管内皮细胞及血管平滑肌细胞（vsmc）均有雌激素受体分布，通过与雌激素受体结合后发挥血管舒张作用。另外，雌激素可通过阻断或激活离子通道、改变对肾上腺素的反应性及其氧化作用发挥血管舒张作用。
2.1 受体介导的血管舒张机制 由于内皮细胞上存在雌激素受体，雌激素通过内皮细胞雌激素受体的介导促进血管内皮细胞no的释放和内皮氧化氮合酶(enos)mrna表达［28］。enos为ca2+依赖性，主要位于内皮细胞（ec）及脑细胞，在基础条件下产生快速短暂的小剂量no而扩张血管。妊娠或雌激素治疗可增加ca2+依赖性ec中no合酶(enos)的活性［29］。在离体培养的脐静脉ec 中加入生理剂量的雌二醇，可使ec中no基础释放量快速增加;在加入er 阻断剂ici164，384后，雌二醇的刺激随即被阻断，ec的no基础释放量不再增加，说明雌二醇这一作用由er介导。血管平滑肌细胞（vsmc）亦有雌激素受体分布，动脉平滑肌细胞膜上雌激素受体和雌激素结合后可使动脉扩张［26］。darkow 等研究发现，生理剂量的17β-雌二醇可刺激离体肌细胞no的生成［30］，但wellman等(1996) 的研究则得出不同的结论。
2.2 雌激素与钙离子通道阻滞 钙离子通道存在于血管壁平滑肌细胞膜，雌激素可使血管平滑肌细胞中电压依赖性t和l 型钙通道电流迅速减弱，抑制钙进入胞内，并使细胞内钙离子释放减少，扩张血管。在兔smc培养中加入钙离子通道兴奋剂二氢吡啶衍生物，可引起smc收缩，加入雌激素后，这种作用被削弱［31］。根据这一现象，似乎可以解释，注射雌激素(15min)后，可引起血管舒张。
2.3 雌激素与钾通道的激活 雌激素对血管壁平滑肌细胞收缩的抑制作用也可能在一定程度上与钾通道的激活有关。雌二醇可增加血管中no生成量，导致cgmp生成增加，并激活蛋白激酶g，进而激活平滑肌上大电导ca2+依赖性k通道(bkca)［32］，使血管舒张。膜片钳实验表明，生理水平的雌二醇可以激活猪冠状动脉vsmc大电导ca2+依赖性k通(bkca)［33］，bkca的阻断剂iberitotoxin可使大鼠冠状动脉明显收缩，这与雌二醇激活bkca的结果相吻合［34］。
2.4 雌激素与血管平滑肌细胞对a-2肾上腺素的反应 雌激素可调节神经突触释放肾上腺素和去甲肾上腺素［35］，使神经递质稳定释放，调整smc对此类儿茶酚胺物质的摄入，使血管舒缩功能稳定。围绝经期潮热是神经递质释放和摄入不稳定，导致血管收缩功能障碍的表现。应用激素替代治疗可控制潮热，正说明了这一机制。
2.5 雌激素的抗氧化作用 自由基直接灭活血管壁上的no，氧化低密度脂蛋白(ldl)颗粒，直接损伤血管内皮，使血管收缩。雌激素的酚环结构决定了它的抗氧化作用，保护ldl免于氧化，减少血管壁上的氧自由基，调节细胞液的平衡，使血管舒张［36］。
综上所述，雌激素通过多种机制舒张血管，通过内皮依赖途径刺激内皮细胞合成和分泌调节血管平滑肌舒张和收缩的相关因子;通过与内皮细胞及血管平滑肌细胞上的雌激素受体结合;通过改变离子通道的活性;改变对肾上腺素的反应性及其抗氧化作用发挥血管舒张作用。
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