作者：连立飞 李杜娟 黄丽娜 郎鸿志
【摘要】 目的 评估经颅超声治疗联合静脉应用尿激酶对急性缺血性卒中的疗效。 方法 单中心、前瞻性、随机对照临床研究。发病6h内的急性大脑中动脉缺血性卒中静脉应用尿激酶溶栓，随机分为800 khz经颅超声治疗组和对照组，观察24 h内的早期症状改善和3个月时预后。结果 与对照组相比，治疗组患者在24 h时症状明显改善(p<0.05);3个月后，治疗组预后好(p<0.05)。结论 低频脉冲超声治疗联合静脉应用尿激酶明显改善了急性缺血性卒中的预后，且不增加颅内出血风险。
【关键词】 缺血性卒中;尿激酶;超声溶栓
【abstract】 objective to evaluate whether ultrasonography can safely enhance the thrombolytic effect of urokinase and improve the prognosis.methods using a monocentric, prospective, placebocontrolled, randomized clinical trial design, we treated all the patients with acute ischemic stroke due to occlusion of the middle cerebral artery with intravenous urokinase within six hours after the onset of symptoms.the patients were randomly assigned to receive continuous 800 khz transcranial doppler ultrasonography (target group) or placebo (control group). the primary end point was early clinical recovery within 24 h and favorable outcome after three months. results seventytwo patients were randomly assigned to receive continuous ultrasonography (36 patients) or placebo (36 patients). compared with the placebo, more patients in the target had a early clinical recovery within 24 h (p<0.05). after three months, the latter had a better outcome by a score of 0 to 2 on the modified rankin scale (p<0.05). conclusion in patients with acute ischemic stroke, continuous lowfrequency pulse ultrasound of 800 khz augments urokinase induced arterial recanalization and improves the outcomes, without a higher rate of cerebral hemorrhage.
【key words】 ischemic stroke; urokinase; ultrasonic thrombolysis
3h内静脉应用组织型纤溶酶原激活物(tissue plasminogen activator，tpa)是国际上治疗急性期缺血性卒中最有效的方法，然而仍有一半患者留有中到重度的残疾[1]。wWW.11665.COM目前国内溶栓的方法主要是发病6h内静脉应用尿激酶(urokinase, uk)[2]。治疗时间窗短、再狭窄和增加出血风险很大程度上限制了上述方法的应用。有研究显示超声增强了tpa的溶栓效果且不增加颅内出血风险[3]。我们的前期研究显示：800 khz、0.25～1.0w/cm2的脉冲超声波为经颅超声治疗的安全剂量[4]，并开展了脑血管病的经颅超声治疗，发现其可为脑血管病提供一种新的治疗途径[5]。因此，在一个三级甲等教学医院，我们进行了这项前瞻性、单中心、随机对照的临床研究，观察经颅低频超声治疗联合静脉应用uk在急性期缺血性卒中的疗效。
1 对象及方法
1.1 研究对象 所有受试对象均来自于200608～200901河南科技大学第一附属医院神经内科住院患者。入选标准：(1)符合中华医学会神经科学分会《各类脑血管疾病诊断要点》中急性缺血性卒中的诊断标准[6];(2)明显的神经功能缺损符合大脑中动脉(middle cerebral artery, mca)分布特点;(3)年龄18～75岁;(4)发病6h内;(5)头颅ct排除颅内出血，且缺血损害的早期征象
1.2 方法 所有满足纳入标准的受试者被随机分为经颅超声治疗+uk组(治疗组)和安慰剂+ uk组(对照组)。治疗期间出现临床症状加重(nihss≥4分)，则随时复查头颅ct;若病情平稳，则治疗后3d内行头颅ct和(或)头颅mra+dwi了解颅内病变和(或)血管状况。随机化由未参加超声治疗和临床治疗的工作人员通过随机数字表实现。所有的受试者或授权的直系亲属在随机化之前均书面签署了知情同意书。本研究得到了地区伦理委员会的批准。
1.3 治疗 先将治疗声头置于病变侧的颞窗部位，用头架固定，使用耦合剂以保证超声透人颅内。2组均给予uk 100万u 溶于生理盐水100 ml静滴，30min滴完。对照组在应用uk的同时加用安慰剂治疗(佩带无功率发射声头的超声头架)。治疗组在应用uk的同时加用经颅超声溶栓治疗仪(lhz型经颅超声溶栓治疗仪，香港康立(国际)科技发展有限公司)，持续治疗45min。治疗超声声头面积为3cm2，超声波为频率800khz、功率0.75w/cm2的脉冲超声，照射mca近段(m1)和远端(m2)。2组均根据病情对伴发的高血压、糖尿病等给予对症及其他综合治疗。
1.4 疗效和预后评定 疗效测评由不了解分组的神经科专业医师进行，采用美国国立卫生研究院卒中量表(national institutes of health stroke scale, nihss)分别在治疗前、治疗后30min、60min、90 min、120 min、24 h和3个月时进行评定。采用修订的rankin量表(modified rankin scale, mrs)评估3月时的预后[7]。治疗后3d内行头颅ct和(或)头颅mra+dwi评定颅内病变和(或)血管状况。
1.5 统计学方法 所有数据采用spss 13.0 统计软件包分析，计量资料采用均数±标准差(±s)表示，样本间比较采用χ2检验(fisher确切检验)和单因素方差分析(oneway anova)。显著性检验水准为α=0.05。
2 结果
纳入患者80例，其中拒绝溶栓者5例，拒绝参加研究者3例。最后共72例患者进人研究。治疗组和对照组各36例，2组患者治疗前特点相似(p>0.05)。见表1表1 治疗前2组患者临床资料比较
120 min内，每组各有2例患者出现临床症状加重(nihss≥4分)，复查头颅ct无出血。治疗3d内行头颅ct和(或)头颅mra+dwi发现每组各有2例患者病变周围出现少量出血(p>0.05)。1周内，治疗组和对照组分别有3例和2例因占位性脑水肿转神经外科行去骨瓣减压术，这5例患者均为完全性前循环梗死。
治疗组和对照组在120min时早期症状明显改善者(nihss≥4)分别为9例和3例，差别无统计学意义(p>0.05)。24 h时症状明显改善者(nihss≥4)分别为16例和8例(p<0.05)。剔除去骨瓣减压患者，3个月时，33例治疗组和34例对照组分别有25例和16例的mrs评分为0～2分(p<0.05)。研究中3例死亡 ，对照组2例，治疗组1例(p>0.05)。
3 讨论
我们的研究显示800 khz、0.75 w/cm2经颅脉冲超声治疗联合静脉应用uk明显改善了急性缺血性卒中的预后(p<0.05)，不增加颅内出血风险(p>0.05)。提示超声波的理化作用能够增强uk介导的溶栓作用和改善预后。
近来，大量的临床研究表明在急性期缺血性卒中应用2 mhz诊断性经颅多普勒超声能够增强tpa的溶栓效应[3，8]。另一方面，实验室资料显示与高频超声相比，不超过1mhz的低频超声可能更易穿透颅骨、增强tpa的溶栓作用[9]。我们早在1974年的研究已经发现800 khz、0.25～1.0 w/cm2的脉冲超声波是经颅超声治疗的安全剂量，并率先开展了有效的脑血管病超声治疗[45]，随后进行的体外实验证明800 khz、0.2～0.8 w/cm2的超声与uk合用可显著提高血栓溶解，且随超声功率的增加，溶栓效果亦随之提高[10]，本研究所用超声参数为我们独有。
超声能使血栓溶解，作用机制除机械效应和空化作用外，还与增强纤维蛋白溶解作用有关[11]。超声能够诱导纤维蛋白超微结构发生改变，将未交联的纤维蛋白分解成更小的片段，加速溶栓药物转运，增强血栓结合溶栓药物的亲和力[12]。与高频超声相比，低频超声有很多优点：热作用低、穿透组织和骨骼的能力强，因此我们选用的是800 khz的低频超声。然而，有研究报道低频超声增加了颅内出血的发生率[13]，我们认为与其研究所用的波束过宽和功率过强有关。也有研究认为低频超声可以增强药物透过血脑屏障的可能性，为新治疗方案的出现提供了基础，也可能改善急性期不适合溶栓患者的预后。
本研究发现治疗组在120 min时的早期症状改善者虽明显多于对照组，然而差别无统计学意义(p>0.05);24h后的症状改善和3个月时预后有明显差别(p<0.05)。国外很多临床研究应用2 mhz诊断性经颅多普勒超声的时间多为2h[3，8], 且未增加症状性颅内出血的风险,上述作用时间明显长于本研究所采用的45 min。因此，若在静脉应用uk的同时延长经颅超声治疗时间，则有可能进一步改善急性缺血性组卒中的早期症状和预后。
我们的研究病例数相对少且是单中心，结论有待多中心研究进一步证实，同时超声操作者水平也直接影响疗效观察。如果能够在超声检测下直接应用超声波照射血栓，则效果可能更直观和明显。目前已经有正在研发的设备[14]，经颅超声治疗能够改善uk的溶栓效果和预后，为临床治疗急性缺血性卒中提供了新途径。
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