四肢难治性骨不连的三种治疗策略疗效分析
【关键词】 难治性骨不连 骨髓 人工骨 骨膜移植
（声明：本站文章仅给需要的医务工作者提供交流学习参考。翰林医学论文网免费提供。部分资源由工作人员网上搜索整理而成，如果您发现有哪部分资料侵害了您的版权，请速与我们后台工作人员联系，我们将即时删除。客服qq：88970242.后台工作qq：928333977）
【摘要】 ［目的］比较分析3种方法治疗四肢难治性骨不连的临床疗效。［方法］2003年4月-2008年2月，共收治四肢难治性骨不连36例39肢，男22例，女14例；年龄15～71岁，平均51.5岁；胫骨19肢，肱骨9肢，股骨7肢，尺、桡骨4肢；治疗骨不连手术次数1～4次，平均2.5次；术前x线片骨不连骨断端距离：4.5～36 mm，平均16.5 mm；下肢短缩距离：5～40 mm，平均21 mm。自体骨髓复合人工骨联合髂骨骨膜移植19肢（联合组），自体骨髓移植联合人工骨9肢（骨髓组），自体髂骨移植治疗11肢（髂骨组）。［结果］39肢最终均达骨性愈合，均获随访12～28个月，平均18.5个月。骨愈合时间、固定物取出1个月患肢功能评分和术后x线片评分，联合组疗效优越（p＜0.05）。联合组骨愈合时间（5.5±1.5）个月，骨髓组骨愈合时间（6.6±1.8）个月，髂骨组骨愈合时间（7.4±2.1）个月。［结论］自体骨髓复合人工骨联合髂骨骨膜移植治疗四肢难治性骨不连临床疗效优越。Www.11665.cOm
【关键词】 难治性骨不连 骨髓 人工骨 骨膜移植
analysis of the three therapy methods in treatment of refractory bone nonunion
ge jianhua,zhuo naiqiang,lu xiaobo,et al.
department of orthopaedics,affiliated hospital of luzhou medical college,sichuan 646000,china
abstract：［objective］to analyze the clinical application and effect of three therapy methods in treatment of refractory bone nonunion.［method］from april 2003 to february 2008,a total of 36 patients (39 limbs) suffered from refractory bone nonunion were studied,there were 22 males and 14 females with an average age of 51.5 years (range,15～71 years).the nonunion occurred in 19 tibia,9 humeri,7 femora,and 4 radius or ulnae.the nonunion experienced operation for 1 to 4 times (average,2.5 times).the fracture gaps were 4.5～36 mm （average,16.5 mm）according to xrays measurement before operation.the shortened length of lower limb was 5-40 mm (average,21 mm).nineteen limbs were cured with the autologous bone marrow integrating artificial bone and ilium periosteum transplantation (combination group),9 limbs were cured with the autologous bone marrow and artificial bone (marrow group),11 limbs were cured with autologous ilium transplantation (ilium group).［result］all 39 limbs got bone union,36 patients were followed up for 12 to 28 months (average,18.5 months).the combination group obtained excellent results on bone healing time,limb function score and postoperation xray score(p＜0.05).the bone healing time was 5.5±1.5 months in combination group,6.6±1.8 months in marrow group and 7.4±2.1 months in ilium group.［conclusion］autologous bone marrow integrating artificial bone and ilium periosteum transplantation for the refractory nonunion,can achieve satisfactory results.
key words：refractory nonunion; marrow; artificial bone; periosteum transplantation
四肢骨折后经多次切开复位固定、植骨或用带血运骨瓣、骨膜瓣移植等治疗，仍不能连接，称之为四肢难治性骨不连［1］。该疾病由于病程长、反复多次手术、骨畸形和骨缺损严重等特点，治疗较为棘手，给患者带来极大痛苦，也增加患者、社会的经济负担。本院骨与关节外科2003年4月-2008年2月收治四肢难治性骨不连36例39肢采用自体骨髓复合人工骨联合髂骨骨膜移植等3种不同治疗方法，骨不连均愈合，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
本组36例（39肢），其中男22例，女14例；年龄15～71岁，平均51.5岁；车祸伤17例，挤压伤8例，高处坠落伤6例，爆炸伤4例，刀砍伤1例；骨不连发生部位：胫骨19肢、肱骨9肢、股骨7肢、尺（桡）骨4肢，均无骨外露；治疗骨不连手术次数1～4次，平均2.5次；骨折至本院治疗时间：1～9年，平均45.5个月；术前x线片骨不连骨断端距离：4.5～36 mm，平均16.5 mm；下肢短缩距离：5～40 mm，平均21 mm；首次诊断骨不连原因：固定物失效18肢，感染8肢，血供原因6肢，其他7肢。自体骨髓复合人工骨联合髂骨骨膜移植19肢（联合组），自体骨髓移植联合人工骨9肢（骨髓组），自体髂骨移植治疗11肢（髂骨组）（表1）。人工骨由天津中津生物发展有限公司提供。表1 三组治疗方法的一般情况胫骨肱骨股骨尺桡骨平均手（略）
1.2 治疗方法
1.2.1 术前准备
(1)常规血常规、生化等系列检查，合并内科疾病，控制至能耐受手术及术后康复要求；(2)术前x线片测量骨不连断端距离；测量双下肢真实长度，得出患肢实际短缩距离。设计术中实际需要，处理骨不连长度；(3)指导患肢功能锻炼，对患处血供差肢体，行彩色多普勒检查［2］，必要时术前红外线治疗（扩张微血管，改善局部微循环）10～15 d，每天2～3次，每次20～30 min；(4)术前1 d静脉输注内酰胺类抗生素一种，术前30 min再输注该抗生素一次。
1.2.2 手术方法［3］
术前选择恰当手术入路，减少骨不连血供破坏，必要时参考彩色多普勒检查。术中常规清除骨断端纤维结缔组织、死骨及硬化骨，再通骨髓腔。与此同步，地塞米松生理盐水浸泡人工骨，髂后上棘穿刺抽取骨髓，负压抽吸复合人工骨。消毒塑料纸膜测量所需骨膜面积（下肢包括术前设计需要延长肢体长度）。切取髂骨旋髂深动脉骨膜（大小：3.5 cm×2.5 cm×2.0 cm～7.0 cm×4.5 cm× 3.0 cm）备用。将复合充分的骨髓和人工骨组织植入骨折断端间隙内。离断骨膜血管，将骨膜的动静脉和受区的动静脉作端端或端侧吻合，内固定或外固定直至骨愈合(图1)。
同上方法手术入路处理骨折断端，根据断端骨缺损距离（下肢包括需要延长肢体长度），行内或外固定后，骨髓组同法取自体骨髓，与人工骨复合植于骨缺损区；髂骨组取自体髂骨（取髂内侧板或全板，必要时取双侧），大块置于断端之间，碎骨块置于缺损区周围并加压。
1.2.3 术后处理
术后联合组肢体保暖，禁止吸烟，预防性使用阿司匹林、罂粟碱等，三组均常规应用抗生素3～5 d，同时给予止痛处理［4］。术后第1 d手术肢体等长收缩锻炼，第2 d开始患肢主、被动伸屈活动（cpm机辅助）。术后定期同条件下摄x线片，存盘。骨折线不清、连续骨痂通过骨折线为骨折愈合。
1.3 计量数据
以均数±标准差表示，多组间比较采用snk法，p值<0.05差异有统计学意义。
2 结 果
本组36例顺利通过手术，切口无感染等，均获随访12～28个月，平均18.5个月。术后住院时间、骨折愈合时间、固定物拆除后3个月患肢功能评分（包括疼痛、肢体活动范围、肢体负重、日常生活和患者满意度五项，每项20分，每项分5小项，每小项4分）见表2；术后定期摄x线片储存，应用acd see 8.0图像分割处理，adobe photoshop 7.0“负像变换”，然后光密度定标得出平均值［5］，记录结果经统计学处理后见表3。表2 三组住院时间、骨愈合时间、患肢功能评分等比较肢体数住院时间（略）注：住院时间：*与联合组比较p＞0.05;#与骨髓组比较p＞0.05骨折愈合时间：*与联合组比较p＜0.05;#与骨髓组比较p＜0.05患肢功能评分：*与联合组比较p＜0.05;#与骨髓组比较p＜0.05表3 三组术后不同时间x线片评分比较（略）
联合组骨折愈合时间4～6.5个月，平均5.5个月，无畸形愈合及不愈合，因关节僵硬、瘢痕挛缩等原因，10肢骨折愈合后遗留功能受限，但供区均无明显功能影响。骨髓组骨折愈合时间5～7.5个月，平均6.6个月，6肢出现上或下关节功能较术前受限加重。髂骨组骨折愈合时间6～8个月，平均7.4个月，7例遗留患肢功能受限，其中2例术后髂骨供区疼痛。
3 讨 论
美国fda将骨不连定义为：损伤和骨折后至少9个月，且没有进一步愈合倾向已有3个月。骨不连是骨折正常愈合过程终止［6］，x线片上表现骨髓腔封闭、骨折端硬化和假关节形成等。四肢骨缺损达10 mm×6 mm×6 mm时即需要通过骨移植来修复［7］。难治性骨不连严重影响患者日常生活及工作，是目前骨折治疗须面临的重要难题之一。
3.1 治疗方法及难点
电刺激、超声波刺激、体外震波等，对四肢骨不连有一定疗效，但仍处于研发改进中［8,9］。动物实验表明骨缺损处或骨折中注射几种分子有骨诱导的潜能，如tgf13家族、bmp或pdgf，虽然临床上骨不连的治疗已经开始应用生长因子，但大部分还是处在实验研究中［10,11］。
目前手术仍是治疗骨不连最主要且有效的方法。四肢难治性骨不连常常伴有肌肉、肌腱、关节囊萎缩，骨质疏松，关节僵硬等，局部血供相对较差，本组术前彩色多普勒提示21肢在骨不连部位周围血流信号明显稀少。骨端缺乏血供，继发骨萎缩、骨缺损，如果在给予骨稳定固定同时植骨填充骨缺损，再建立局部血供增加局部营养代谢，可使填充骨尽快为宿主骨所取代。带血管的骨移植保证了移植骨在移植后仍能得到良好的血液供给，提高移植的成活率，但有供区骨缺如、再骨折等缺点，一旦手术治疗失败，再次手术更为棘手，患者多不易接受［12］。
3.2 本研究特点及理论基础
自体骨髓是富含诱导性和确定性骨祖细胞的唯一组织，是治疗骨不连首选移植材料，在骨修复中起到促进作用，提高骨折愈合速度［13］。保留一定成骨诱导活性的人工骨，其天然网状结构和一定的生物力学强度，为成骨细胞的长入提供支撑和支架作用［14,15］。髂骨膜最厚、血循环丰富、旋髂深血管口径粗大、位置恒定、取材容易，移植可改善局部动脉血供，促进静脉回流，为局部骨重建血液循环打下基础，同时骨膜内生发层细胞可分化为成骨细胞，具有成骨能力，能更好地向人工骨支架长入，对骨愈合具有促进作用。以上为自体骨髓复合人工骨联合髂骨骨膜移植治疗四肢难治性骨不连奠定理论基础。为了提高骨髓基质干细胞的含量，增强成骨效果，采用离心方法得到浓缩的骨髓基质干细胞进行移植。本组患者由于多次手术，髂骨等处被取骨，有2例双侧髂骨曾被取植骨（1例双侧髂前及单侧髂后），但因髂骨膜面积大，术中均取带血管骨膜成功。
3.3 数据分析及意义
四肢难治性骨不连3种手术治疗方法，除处理骨不连方法不同外，其他手法及步骤等均类似。3组治疗住院时间相差不大（p＞0.05），主要是患者出院时间大多是以切口愈合拆线为界限，而切口愈合时间差别不大。
术后x线片评分，联合组骨痂生长最快、骨愈合时间最短（p＜0.05）。自体浓缩骨髓中的骨髓间充质干细胞(bmscs)提供无限增殖和双向分化能力，在诱导条件下可分化成成骨细胞等［16,17］，人工骨提供受区支架利于成骨细胞长入并诱导成骨，本组将离心骨髓干细胞与人工骨混合后植于骨折断端，向骨不连和骨缺损处提供成骨细胞、间叶细胞和细胞刺激因子，能够诱导骨折处其他组织细胞转变为成骨细胞，形成新骨组织，达到骨折愈合［18］；而髂骨膜移植为受区提供充足血供则是促进骨愈合之关键。从表3数据可以看出术后1个月髂骨组x线片评分比联合及骨髓组高（p＜0.05），可能是因为所取髂骨带有骨皮质在骨不连断端局部加压植骨，早期x线片显示骨不连局部较前两组密度高。
骨髓组与髂骨组在骨愈合时间、术后6、9、12个月x线片评分及患肢功能评分也存在统计学差异（p＜0.05），考虑可能是通过离心得到的浓缩骨髓基质干细胞等，比移植髂骨具有更强成骨效应和促进骨愈合作用。
固定物取出3个月患肢功能康复联合组最佳（p＜0.05），由于骨折愈合快，肢体可早期活动，对于肢体关节等的功能恢复起积极作用（部分肢体术中行松解处理），避免进一步肌肉、肌腱萎缩及关节的僵硬。
3.4 治疗体会
(1)术中按术前设计矫正下肢肢体短缩。但若下肢瘢痕及肌腱挛缩较重，肢体短缩矫正不能（保护血管及神经不受牵拉损伤），可在组织较好部位截骨，外固定，术后1 mm/d延长；(2)术中对患肢关节僵硬，同时行松解处理，术后辅助cpm机加强功能锻炼；(3)显微镜下精确无误地吻合血管，争取一次吻合成功，血管蒂不损伤和高质量的血管吻合技术是吻合后血管通畅的保证，也是移植组织成活与骨愈合的关键。
【参考文献】
［1］范启申,周祥吉,郭德亮,等.带血管的骨膜瓣和筋膜瓣联合移植治疗难治性骨不连［j］.中华显微外科杂志,2002,2:138-139.
［2］苏海庆,庄小强,白 宇,等.彩色多普勒超声观察骨折骨痂血运的临床价值研究［j］.中国医学影像技术,2004,6:906-908.
［3］葛建华,雷玉凯,徐瑞生,等.自体骨髓复合人工骨联合髂骨骨膜移植治疗四肢难治性骨不连［j］.中国修复重建外科杂志,2008,22:777.
［4］任志勇.肢体组织缺损显微修复与重建手术学［m］.北京:军事医学科学出版社,2004，17-18.
［5］刘献祥,余希杰,许书亮.无名异冲剂影响骨折愈合过程的组织学及x线定量研究［j］.中国中医骨伤科杂志，1998,3:11-13.
［6］rodriguezmerchan ec,forriol f.nonunion:general principles and experimental data［j］.clin orthop relat res,2004,419:4-12.
［7］rimondini l，nicolialdini n，fini m，et al．in vivo experimental study on bone regeneration in critical bone defects using an injectable biodegradable pla／pga copolymer［j］.oral surg oral med oral pathol oral radiol endod,2005,2:148-154.
［8］ryaby jt.clinical effects of electromagnetic and electric fields on fracture healing［j］.clin orthop,1998,355:205-215.
［9］rotten s,nolte pa,guit gl,et al.use of lowintensity pulsed ultrasound for posttraumatic nonunions of the tibia:a review of patients treated in the netherlands［j］.j trauma,2007,4:902-908.
［10］gautschi op,frey sp,zellweger r.bone morphogenetic proteins in clinical application［j］.anz j surg,2007,8:626-631.
［11］俞猛,夏仁云.生长因子在骨折愈合中的作用［j］.中国矫形外科杂志,2004,3-4:279-281.
［12］艾合麦提·玉素,甫陈统一,王晓峰,等.应用ilizarov技术治疗长管状骨缺损性骨不连［j］.中华骨科杂志,2006,4:247-251.
［13］梁雨田,张伯勋,卢世璧,等．经皮自体骨髓移植在骨缺损瘢痕组织内成骨作用的实验研究与临床应用［j］.中国修复重建外科杂志,1999,3:148-151.
［14］wang x,yan y,pan y,et al.characterization and osteoblastlike cell compatibility of porous scaffolds:bovine hydroxyapatite and novel hydroxyapatite artificial bone［j］.j mater sci mater med,2006,17:815-823.
［15］jalota s,bhaduri sb,tas ac.in vitro testing of calcium phosphate(ha,tcp,and biphasie hatcp)whiskers［j］.j biomed mater res a,2006,3:481-490.
［16］shi xm,blair hc,yang x,et al.tandem repeat of c/ebp binding sites mediates ppargamma2 gene transcription in glucocorticoidinduced adipocyte differentiation［j］.j cell biochem,2000,3:518-527.
［17］wilkins rm,chimenti bt,rifkin rm.percutaneous treatment of long bone nonunions:the use of autologous bone marrow and allograft bone matrix［j］.orthopedics,2003,5:549-554.
［18］rimondini l,nicolialdini n,fini m,et al.in vivo experimental study on bone regeneration in critical bone defects using an injectable biodegradable pla/pga copolymer［j］.oral surg oral med oral pathol oral radiol endod,2005,2:148-154.
作者：葛建华 卓乃强 鲁晓波 张忠杰 陈歌 作者单位：1、泸州医学院附属医院骨与关节外科，四川 泸州市 646000；２、四川省卫生厅课题（川卫办080201）和泸州市科技局课题（泸市科2008-50）
