【摘要】  目的：探讨肝动脉栓塞化疗（tace）联合射频消融（rfa）及无水乙醇注射（pei）序贯治疗原发性肝癌的临床效果。方法：将不能手术切除或不愿手术治疗的34例原发性肝癌患者分为联合组（13例）和对照组（21例）；联合组行tace+rfa+pei序贯治疗，对照组仅行tace治疗2～3次。观察患者肿瘤坏死程度、复发率和6、12、18、24个月存活率。结果：联合组肿瘤完全坏死率及6、12、18、24个月存活率分别为84.6 %（11/13）及92.3%（12/13）、76.9%（10/13）、69.2%（9/13）、53.8%（7/13）；明显高于对照组的19.0%（4/21）及85.7%（18/21）、57.1%（12/21）、38.1%（8/21）、28.6%（6/21）。联合组肿瘤复发率为15.4%（2/13）；明显低于对照组的81.0%（17/21）。结论：tace联合rfa及pei序贯治疗不能切除的原发性肝癌安全有效，可明显改善其预后。

　　【关键词】  肝肿瘤·肝动脉栓塞化疗·无水乙醇注射·射频消融

　　clinical analysis of sequential therapy of transcatheter arterial chemoembolization combined with radio frequency ablation and percutaneous ethanol injection for primary hepatic carcinoma

　　mu zhen-guo, li jie

　　department of general surgery, rizhao traditional chinese medicine hospital （rizhao 276800, china） ，department of general surgery, shandong provincial qianfoshan hospital affiliated to shandong university （jinan 250014,china）

　　【abstract】 0bjective：to study the therapeutic effect of sequential therapy of transcatheter arterial chemoembolization（tace）combined with percutaneous ethanol injection（pei） and radio frequency ablation（rfa） on primary hepatic carcinoma（phc）．methods：tirty-four patients with unresectable phc were retrospectively enrolled in the study.thirteen patients were treated with tace followed by pei and rfa，whereas 21 patients only received tace 2～3 times as control. the level of neoplasm necrosis, relapse rate and survival rate of 6, 12, 18 and 24 months of the two groups were analysed. results: on overall survival rates by the kaplan-meier method, level of neoplasm necrosis, 6, 12, 18 and 24 months survival rate in the tace followed by pei and rfa group （84.6%, 92.3%, 76.9%, 69.2%, 53.8%） were proved to be significantly longer than those in the tace group （19.1%, 85.7%, 57.1%, 38.1%, 28.8%）. in addition, during the follow-up local recurrence in the combination group（15.4%） was significantly lower than that in the tace group（81.0%）. conclusion: the combined treatment of tace followed by pei and rfa is proved to be more effective and safer. furthermore, it can improve the prognosis of the patients with unresectable phc.

　　【key words】 liver neoplasms·transcatheter arterial chemoembolization·percutaneous ethanol injecton·radio frequency ablation

　　近年来原发性肝癌的手术切除率和存活率有了很大提高，但仍有一部分患者因各种原因不适合手术切除［1］。WWW.11665.cOm在众多肝癌非手术疗法中肝动脉栓塞化疗（transcatheter arterial chemoembolization，tace）是首选的治疗方法，但其完全坏死率低，且易造成肝功能损害。无水乙醇注射（prince edward island，pei）及射频消融（radiofrequency ablation，rfa）对于长径<5 cm的肝癌疗效肯定，但对于≥5 cm的大肝癌疗效不佳。我院对因各种原因不能手术切除的原发性肝癌患者行tace 联合rfa和pei序贯治疗，报道分析如下。

　　1　资料与方法

　　1.1　一般资料　

　　选择2003年5月—2007年12月因各种原因不能切除的原发性肝癌患者共34例。联合治疗组（行tace+rfa+pei联合治疗）13例，其中男11例，女2例；年龄39～73岁，中位年龄52岁。肝功能child a级10例，b级3例；甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，afp）阳性10例；伴门静脉分支癌栓2例；行tace 1～3次不等，平均（2.1±0.4）次。对照组（仅行tace）21例，其中男17例，女4例；年龄38～72岁，中位年龄51岁。肝功能child a级16例，b级5例；afp阳性15例。伴门静脉分支癌栓5 例，行tace 2～4次不等，平均（3.04±0.26）次。入选条件：符合肝癌诊断标准（1999年11月第四届全国肝癌学术会议：afp及影像学检查确诊）［2］；肿瘤最大直径≤8 cm，瘤灶＜3个；年龄＜75岁；患者一般情况好，无明显心、肺、肾等脏器器质性病变；肝功能child分级a～b级，无明显黄疸、腹水及远处转移；门静脉主干和门静脉左、右干无癌栓；肿瘤占据肝脏体积＜70%；治疗前均未接受任何化疗及放疗。

　　1.2　治疗方法　

　　1）对照组：采用seldinger技术经股动脉或左锁骨下动脉入路，腹腔动脉、肝固有动脉及肠系膜上动脉造影，若肿瘤供血动脉显示不清或怀疑有异常供血血管，给予横膈动脉、右肾动脉、肾上腺动脉、右肋间动脉、胃左动脉、网膜动脉、右内乳动脉等造影尽可能找到肿瘤供血血管予以栓塞。明确肿瘤供血动脉后，将导管鞘选择插至肿瘤供血动脉，透视下缓慢注入氟尿嘧啶1 000 mg，顺铂60～80 mg，表阿霉素40～60 mg，38%碘化油10～20 mg及明胶海绵碎块混合乳化物。间隔1个月重复，2～3次为1疗程。2）联合治疗组：本组患者先行tace术，操作方法及化疗药物剂量与对照组相同。术后2～3周在超声或ct引导下行rfa和pei。采用美国产radio therapeutics rf2000射频治疗仪，输出功率90 w，频率460 khz。治疗针为多电极射频针（leveen针，14 g，有10根电极，呈伞型）。超声仪器为eub405型超声诊断仪，探头频率3.5 mhz。采用连续硬膜外麻醉，穿刺部位选择距肿瘤最近部位的肋间，在超声或ct引导下，根椐肿瘤大小采用多点多方向重叠布针，一般情况下采用正12面体3层重叠消融法［10］，即将肿瘤分成深、中、浅3个平行的平面，依次由深至浅消融3、6、3个区间，可获得直径约7.5 cm类球形消融范围。每点治疗后退针2 cm，每针间隔3 cm，每2根电极针的毁损容积重叠约30％～50％，其毁损范围涵盖整个病灶及周围0.5～1 cm的癌旁组织。对于多发病灶，先用上法处理深部病灶，后处理浅部病灶。所有病例均行一次性消融治疗。整个治疗过程中计算机监控能量和阻抗，能量由小至大，序贯治疗。功率每次从20 w起，每1 min提高10～20 w，当阻抗达到200 ω时，射频仪自动完成1次治疗。rfa后予以pei治疗，重点部位在肿瘤周边，采用多针多点注射，边注入边旋转针身边后退，直到肿瘤周边乙醇弥散完全。每次注入无水乙醇一般不超过20 ml。

　　1.3　疗效判定　

　　术后6个月内每1.5个月复查ct、dsa、彩超、肿瘤标记物（afp、cea、ca19-9），根据ct平扫和增强检查，以病变范围是否缩小或病变是否有强化及其强化范围的大小作为疗效评判的标准。如病变区无强化，且dsa造影无肿瘤染色，彩超示瘤内、瘤周无血流则为完全坏死；如发现病变部位仍有强化，彩超示瘤内、瘤周有血流，在排除异常灌注和肿瘤消融治疗后的周围炎症反应后，根据强化范围确定坏死程度：肿瘤坏死范围在90%～99%之间为不完全坏死，坏死范围在50%～89%之间为部分坏死。肿瘤复发：指完成1个疗程后，于3～6个月内原病灶增大或出现新病灶。

　　1.4　统计学处理　

　　采用spss13.0统计软件包进行分析，对２组的完全坏死率及复发率均采用两样本率的比较，行χ2检验。以p≤0.05为差异有统计学意义。

　　2　结果

　　2.1　2组肿瘤坏死程度比较　

　　对照组的完全坏死率为19.0%（4/21），而联合治疗组的完全坏死率为84.6%（11/13），2组间比较差异有统计学意义（p<0.01，表1）。

　　2.2　2组复发率的比较　

　　对照组在治疗结束后的3～6个月的ct复查中，发现有17例复发，复发率为81.0%（17/21），而联合治疗组仅2例复发，复发率为15.4%（2/13）。2组差异有统计学意义（χ2=11.47，p=0.000 7，见表1）。

　　2.3　2组存活率的比较　

　　联合治疗组患者的6、12、18、24个月存活率分别为92.3%（12/13）、76.9%（10/13）、69.2%（9/13）、53.8%（7/13）；对照组患者的6、12、18、24个月存活率分别为85.7%（18/21）、57.1%（12/21）、38.1%（8/21）、28.6%（6/21）。

　　3　讨论　
　　
　　肝癌治疗首先选择手术切除的原则没有改变。但是对各种原因不能切除的肝癌，选择何种治疗方法是目前研究的重点。tace是公认的最佳姑息疗法［3-4］，已成为不能切除的中、晚期肝癌的有效治疗方法之一。但是，由于肝动脉解剖变异多、肝脏多源血供、门静脉供血以及肿瘤侧支循环形成等原因，单纯应用tace复发率高，远期疗效不尽如人意。tace治疗后仅有20％～50％的病例肿瘤呈完全坏死［5］，本组患者tace治疗肿瘤完全坏死率仅有19.0%。
　　
　　经皮rfa治疗肝癌是近年发展起来的一种微创介入治疗肝癌的新方法。该方法具有安全、并发症少、见效快及近期疗效确定等优点。尤其是多电极技术的发展，使其广泛应用于肝癌的临床治疗。射频电极发出的中高频波能够激发组织细胞进行等离子震荡，离子间碰撞和摩擦产生的热量可使组织局部温度达100 ℃，导致细胞发生凝固性坏死。但是，单纯rfa治疗大肝癌易出现三维空间漏空现象，造成凝固不全。如与大血管或重要脏器相邻，为避免损伤，无法遵从消融范围覆盖肿瘤外5～10 mm肝组织的原则，而且随着消融气泡的产生，治疗区在声像图表现为高回声，模糊了肿瘤轮廓，无法区分与正常组织的界限，重新定位困难，难以达到对肿瘤的完全毁损［6-7］。pei适于治疗直径＜3 cm的肝癌，无水乙醇可使肿瘤细胞出现脱水，细胞内蛋白凝固，肿瘤血管血栓形成，促使肿瘤坏死、纤维化。上述3种治疗方法各有其优缺点，本组采用tace+rfa+pei序贯治疗原发性肝癌，取长补短，使肿瘤坏死率及患者的生存期较单纯tace治疗均明显改善。联合序贯治疗的优势在于：tace化疗药物和栓塞剂的注入破坏了肿瘤滋养血管， 阻断了肿瘤血供，使肿瘤范围相对缩小，边界相对清晰，为实施 rfa创造了良好的条件。tace后不仅削减了血液的“ 冷却效应”，而且还可增强“炉灶效应”，可在一定程度上使瘤体萎陷，杀灭肿瘤细胞。tace使肝脏局部含有重离子碘，在遇到高强度射频波时，其界面形成反射，导致高温效应，从而增加rfa对肿瘤组织的杀伤效果和凝固坏死范围。射频产生的高热也可增加化疗药物对肿瘤细胞的杀伤毒性。实验表明，应用rfa联合肿瘤内注射表阿霉素能明显增加消融范围，二者相辅相成，提高疗效［8］。值得强调的是，为了提高大肝癌消融效果，tace最好在rfa前实施，这已为许多研究所证实［9］。由于rfa后肿瘤边缘血管大多发生了闭锁或塌陷，不但碘油和药物难以进人瘤体，相反进一步降低了机体的免疫机能，弊大于利，因此不推荐针对消融病灶的弥补性tace，除非发生了新生肿瘤。
　　
　　rfa治疗后的局部疏漏区，或病灶消融不全时可用pei作为补充治疗。本组病例rfa与pei同时进行，一般情况下先采用正12面体3层重叠消融法［10］，完成射频消融后注入无水乙醇，每次注入无水乙醇一般不超过20 ml。重点注射肿瘤周边，采用多针多点注射，达到一个有效的“安全边界”。
　　
　　总之，目前多种方法综合治疗肝癌已成为人们关注的热点，为肝癌总体预后的改善带来了希望。虽然本组病例较少有待继续总结经验，但是tace+rfa+pei联合序贯治疗已经初步显示了良好的协同作用。

【参考文献】
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