维甲酸和亚砷酸双诱导联合化疗对初诊急性早幼粒细胞白血病治疗效果
【关键词】 白血病,粒细胞,急性;维甲酸;亚砷酸盐类;药物疗法,联合;治疗结果
【摘要】 目的观察以全反式维甲酸(atra)和亚砷酸(ato)双诱导联合化疗治疗急性早幼粒细胞白血病(apl)的效果。 方法对18例初诊apl病人以atra和ato进行双诱导，达完全缓解(cr)以后,给予联合化疗：da方案(第1个月，去甲氧柔红霉素每天10 mg/m2或柔红霉素每天45 mg/m2，第1~3天;阿糖胞苷每天100 mg/m2，第1~7天)、ato(第2个月，5 mg/d静滴，第1~28天)、mtx(第3个月，15 mg静滴，每周1次，共4次)、atra(第4个月，每次10 mg，每日3次口服，第1~15天)，交替序贯巩固维持治疗3~4周期，总治疗时间1.0~1.5年。结果apl病人诱导治疗后均达cr,经巩固维持治疗,15例病人至今均为持续cr(ccr)状态;3例停止治疗1~2年内复发，复发病人经再诱导后，再次缓解。无病人出现严重或不可逆的毒性反应。3年内无死亡病例。结论atra和ato双诱导联合化疗治疗初治apl,疗效可靠,毒性反应小。
【关键词】 白血病,粒细胞,急性;维甲酸;亚砷酸盐类;药物疗法,联合;治疗结果
[abstract]objectiveto observe the effect of double-induction chemotherapy with retinoic acid and arsenic trioxide for newly diagnosed patients with acute promyelocytic leukemia (apl).methodseighteen newly diagnosed apl patients were dually induced with all-trans retinoic acid (atra) and arsenic trioxide (ato). after complete remission (cr), combination chemotherapy was given. first month, idarubicin 10 mg/m2 or daunorubicin 45 mg/m2, intravenous drip (ivd),once a day, on day1-3; cytarabine 100 mg/m2, ivd, once a day, on day 1-7; second month, ato 5 mg/d, ivd, on day 1-28; third month, mtx15 mg, ivd, once a week, four doses in total; and fourth month, oral atra 10 mg, three times a day, on day 1-15. maintenance therapy for 3-4 cycles, alternatively. the duration of treatment was 1.0-1.5 years.resultscr was achieved in all patients with apl, of whom, 15 remained cr condition after maintenance therapy; three of them recurred within 1-2 years after treatment discontinued, but were relieved again after re-induction therapy. no severe or inconvertible side effects, and no death in three years of follow-up were recorded. conclusionthe effect of double-induction co-chemotherapy with atra and ato for newly confirmed apl is reliable with little toxic reactions.
[key words]leukemia, myelocytic, acute; tretinoin; arsenites; drug therapy, combination; treatment outcome
急性早幼粒细胞白血病(apl)的发病机制是因特异性染色体易位导致形成pml-rarα融合基因,干扰了全反式维甲酸(atra) 作用的信号传导,导致atra活性受到抑制，从而易发生弥散性血管内凝血(dic),致死率较高。WWW.11665.CoM1986年, atra被用于治疗apl,使得apl的完全缓解(cr)率达到80%~90%。尽管如此,由于病人对atra和化疗药物会发生耐药, atra诱导缓解并加用atra-化疗巩固维持后,仍有30%~40%的病人在cr后5年内复发。而我国学者研究发现，亚砷酸(ato，其主要成分为as2o3)可用于治疗复发和难
治的apl病人,其cr率达52.3%[1]。ato与
atra可以通过不同的途径作用于pml-rarα融合蛋白,二者联用具有协同效应,且无交叉耐药出现。自2003年6月起，我院采用ato与atra双诱导联合蒽环类抗生素诱导缓解,缓解后巩固采用化疗、ato、甲氨喋呤(mtx)和atra依次序贯治疗apl，获得了非常满意的效果。现报告如下。
1资料与方法
1.1一般资料
2003年6月—2006年12月，在本院初诊住院的apl病人共18例, 男11例,女7例;年龄15~53岁,中位数年龄31岁。全部病人均行骨髓涂片细胞学检查及组织化学染色，诊断及疗效判定均符合《白血病诊断及疗效标准》[2]。
1.2治疗方法
1.2.1诱导缓解治疗对低白细胞者给予atra 10 mg/d，分3次口服,待白细胞计数升至10×109/l时，加用ato(哈尔滨伊达药业有限公司生产)10 mg/d静滴。对诊断时白细胞高于10×109/l的病人，开始即给予atra和ato，当白细胞超过20×109/l时加用蒽环类抗生素，应用去甲氧柔红霉素(伊达比星，浙江海正药业股份有限公司生产)每天10 mg/m2，或柔红霉素 (dnr) 每天45 mg/m2，共3 d，直至cr。
1.2.2缓解后治疗第1个月给予da方案化疗: 去甲氧柔红霉素每天10 mg/m2，或dnr每天45 mg/m2，第1~3天;阿糖胞苷(ara-c) 每天100 mg/m2，第1~7天。第2个月：ato 5 mg/d静滴，第1~28天。第3个月： mtx 15 mg静滴，每周1次，共4次。第4个月：atra 每次10 mg，每日3次口服，第1~15天。以上方案交替治疗，序贯维持，4个月为1个周期，共进行3~4个周期，总治疗时间1.0~1.5年。4
1.2.3预防中枢神经系统白血病诱导达cr后,常规鞘内注射mtx 10 mg+地塞米松5 mg,每周1次,连续4~6次。
1.2.4并发症防治对并发凝血功能异常病人：以atra、ato治疗及补充血小板和(或)凝血因子纠正为主。dic病人：加用小剂量普通肝素(50~100 mg/d)持续静滴。原发性纤维蛋白溶解症：酌情给予抗纤溶药物治疗。出现分化综合征表现者：给予地塞米松10 mg静注,每天2次,连用3 d。因蒽环类抗生素和ato均对心脏、肝脏有损害作用,治疗过程中酌情给予极化液(葡萄糖+氯化钾+普通胰岛素)、门冬氨酸钾镁、维生素c(3~5 g/d)或异甘草酸镁果糖静滴，以保护心、肝功能。
2结果
2.1诱导治疗缓解率
初治18例病人全部获cr,cr率100%。获cr所需中位时间为26 d(16~40 d)。
2.2生存期与转归
18例病人均坚持完成序贯治疗，其中15例病人至今均为持续cr(ccr)状态;有3例病人在治疗结束后1~2年内复发，复发病人均为发病时白细胞较高者，经再次诱导治疗，再次达cr，cr后坚持序贯治疗。3年内无死亡病例。
2.3副作用
治疗期间发生分化综合征 (白细胞显著升高伴高热、胸闷或呼吸困难等表现)者2例(11.0%)，头痛者3例(16.6%)，肝功能损害者6例(33.4%)，给予对症处理后均在1周内恢复正常,无1例因不良反应而停止治疗。
3讨论
随着atra和ato的出现，apl的治疗发生了很大改观，已从一种高致死率的疾病，转变成一种可以治愈的疾病。apl的治疗经历了一个渐进的逐渐提高过程。从开始单纯化疗到单用atra进行诱导治疗，治疗效果发生了质的飞跃。而随着治疗时间的延长，人们逐渐发现单用atra诱导治疗虽然其cr率是高的，但cr的持续时间短暂，而且一部分病人会出现白细胞计数的迅速升高，即分化综合征[3]。因此，大部分治疗协作组予以atra联合抗白血病化疗。1992年，sun等[4]首次报道用砷剂治疗apl。周建中等[5]报道了复发和难治性apl病人经as2o3诱导治疗获得cr，as2o3开始用于复发和难治的apl病人。对二者作用机制的研究也进一步深入，逐渐开始了二者联合双诱导治疗apl的研究。有研究显示，ato和atra两种药物的联合应用具有协同促进分化的作用， ato与atra对耐药细胞没有交叉耐药性，反而可以促进相互之间的敏感性[6]。我国学者也在临床实践中开始了二者联合治疗的研究。shen等[7]以apl病人原代细胞和nb4细胞株为研究对象，结果显示，atra可以加强ato诱导的细胞凋亡(甚至在ato低浓度下), 这表明ato和atra是通过不同的作用机制来诱导apl细胞分化和凋亡的，为二者联合双诱导治疗apl提供了依据。国内外学者均认为两药同用的双诱导治疗,与单用atra或砷剂诱导治疗比较,cr率相仿,但白细胞和血小板恢复快,达到cr所需时间缩短，治疗初治apl,其疗效不逊于atra联合化疗的方案[8]。进一步增加诱导治疗过程中的药物种类，是否会进一步提高疗效?本研究对初诊的apl病人，采用atra和 ato联合蒽环类抗生素的诱导方案治疗，18例病人全部获cr，cr率为100%，获cr所需中位时间为26 d(16~40 d)。这与以往单用atra和单用as2o3的结果[9]相比，cr率提高，达cr所需时间缩短。在维持治疗中我们序贯应用联合化疗、ato、atra和mtx共3~4周期，18例病人随访3年，仅3例复发。复发病人经再诱导后，再次获得缓解。无早期死亡病例，并发症亦无明显增加，治疗中未出现病人不能承受或不可逆转的不良反应。提示双诱导联合化疗的治疗方案治疗apl，疗效可靠，不良反应可以耐受，值得推广应用。但本研究样本量较小，对治疗结果可能有一定影响，需扩大病例数进一步研究。
【参考文献】
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