【摘要】 目的 观察不同剂量的缬沙坦治疗糖尿病肾病患者蛋白尿及高血压的临床疗效和安全性。方法 30例糖尿病肾病合并高血压的患者随机分为对照组、缬沙坦80 mg、160 mg治疗组，每组10例，观察治疗前、治疗后不同时间的血压、24 h尿蛋白定量、血浆白蛋白、血尿素氮和血清肌酐等指标。结果 3组患者治疗后血压和24 h尿蛋白定量较治疗前明显下降(p<0.05)，组间比较160 mg缬沙坦治疗组血压及尿蛋白下降速度显著优于另外2组(均p<0.05)；缬沙坦组患者治疗后血浆白蛋白水平较治疗前有所升高，但无统计学差异。对照组患者治疗后肌酐水平较治疗前明显上升(p<0.05)，而缬沙坦治疗前后肾功能指标无明显变化。结论 缬沙坦对糖尿病肾病合并高血压患者具有良好的降低尿蛋白、降压和维持肾功能稳定作用，增加使用剂量至160 mg能够增加降压速度和降低尿蛋白效果，并具有更优越的肾脏保护作用。
【关键词】 缬沙坦；糖尿病肾病；高血压；蛋白尿
糖尿病肾病（dn）的确切发病机制至今尚未阐明。糖尿病早期存在肾脏血流动力学异常（包括高滤过、高灌注、高肾小球内压），是造成蛋白尿及肾小球硬化的重要原因之一。dn发生时，多种血管活性物质活性的改变也是促进病理进展的重要因素之一。微量或大量蛋白尿和高血压是dn常见的临床表现，同时也是引起肾小球硬化、进行性肾功能减退的重要因素。早期、有效降低蛋白尿和高血压是延缓dn进展的重要治疗手段〔1〕。WWW.11665.CoM缬沙坦作为新型血管紧张素ⅱ受体拮抗药（arb）的代表，除了能够有效控制血压外，还具有降低肾小球毛细血管内压、减少肾小球对蛋白的通透性、延缓肾小球硬化进展的作用，目前已经广泛用于延缓各种病因所致的慢性肾功能衰竭。本研究采用不同剂量的缬沙坦治疗dn早期患者，观察其降低血压和蛋白尿、延缓crf进展的有效性，为dn的早期干预治疗探索新的用药方法。
1 对象与方法
1.1 对象 我院肾内科2006至2007年收治的dn住院患者30例。随机分为3组：对照组，缬沙坦80、160 mg治疗组。各组患者详细资料见表1。各组患者在性别、年龄、病程、血压、肾功能水平等方面差异无显著性（p>0.05），具有可比性。
1.1.1 诊断及入选标准 糖尿病诊断标准符合1999年who制定的2型糖尿病(t2dm)诊断标准。dn诊断符合1992年原发性肾小球疾病分型与治疗及诊断标准专题座谈会纪要制定的慢性肾功能衰竭诊断标准及分型〔2〕。本研究观察的患者均为早期dn患者，空腹血糖(fpg)>7.8 mmol/l；肾功能水平在代偿期内，即血肌酐<177 μmol/l；收缩压(sbp) 130～180 mmhg，舒张压(dbp) 85～110 mmhg。
1.1.2 排除标准 下列患者不纳入本项观察：①其他原发病（如慢性肾炎、高血压性肾病、狼疮肾等)所致的慢性肾功能损害；②急性肾功能损害；③肿瘤；④妊娠；⑤并发酮症酸中毒昏迷；⑥对本研究药物过敏或有禁忌证；⑦治疗依从性差。
1.2 治疗方法 所有患者均采用口服降糖药物或皮下注射胰岛素方法控制血糖，治疗过程中fpg控制在5.0～7.5 mmol/l，血压控制在140／90 mmhg以下，必要时给予钙通道阻滞剂。实验组分别给予缬沙坦（北京诺华制药有限公司生产）80 mg或160 mg每日1次口服；对照组则仅给予限制低盐饮食控制血压；控制不佳者可给予非洛地平(波依定，阿斯利康制药有限公司)5 mg每日1次口服治疗。所有患者均观察随访6个月，在观察期间均给予优质低蛋白饮食，纠正酸中毒、钙磷代谢异常和对症治疗。
在治疗前、治疗4、8、16及24 w结束时，随机监测血压3次，取平均值；分别留取患者血液和尿液标本，进行24 h尿蛋白、尿蛋白5项、血白蛋白、肾功能（尿素氮、肌酐）指标检测。同时对心悸、头痛、血管性水肿、干咳等副反应进行观察。
1.3 统计学方法 采用prism统计软件进行统计学处理。计量数据以x±s表示，各组治疗前后以及同一时期组间比较采用配对t检验，多组间均数比较采用单因素方差分析。
表1 三组病人的临床资料（略）
2 结果
2.1 各组患者不同时期sbp水平变化 见表2。3组患者平均收缩压在用药或调节饮食后均显著下降(均p<0.05)。在治疗8 w及16 w时，160 mg治疗组平均sbp显著低于80 mg治疗组(p<0.05)，表明增加缬沙坦药物剂量能够提高降压效果和降压速度。
2.2 不同剂量治疗对蛋白尿及血浆白蛋白水平的影响 3组患者经降压治疗后尿蛋白水平均有所下降，说明控制血压达标本身就具有降低蛋白经肾脏漏出的作用。与治疗前比较，80 mg治疗组在24 w时尿蛋白水平显著下降（p<0.05）；而160 mg治疗组在8 w时就达到了理想的治疗效果（p<0.05），而且持续到24 w；与对照组比较，在16 w和24 w时160 mg治疗组尿蛋白水平均显著降低（p<0.05），进一步证明160 mg缬沙坦治疗具有更好的降低尿蛋白效果(表3)。应用160 mg缬沙坦治疗能够增加血浆白蛋白水平（p<0.05）；而对照组和80 mg治疗组尽管有降低蛋白尿的效果，但治疗前后血浆白蛋白水平没有显著差别(p＞0.05)。见表4。
表2 各组患者sbp变化（略）
与80 mg治疗组比较：1)p＜0.05；与对照组比较：2)p＜0.05
表3 24 h尿蛋白定量（略）
与本组基线比较：1）p<0.05；与对照组比较：2）p<0.05，下表同
表4 血浆白蛋白水平（略）
2.3 缬沙坦治疗对肾脏功能的影响 见表5。对照组在控制血压后，尿素氮没有显著增加，而血肌酐水平在治疗过程中仍然逐步上升（p<0.05），表明在dn发展过程中，单纯控制血压无法阻止肾功能不全的进展。应用缬沙坦治疗后，血尿素氮和肌酐水平均没有显著增加，并且与对照组比较，160 mg治疗组的肾功能指标明显降低(p<0.05)，说明160 mg缬沙坦具有更加稳定的肾脏保护、延缓肾功能不全进展的作用。
2.4 不良反应比较 整个治疗过程中，对照组患者发生一过性心悸2例次，头晕、头痛3例次，咳嗽1例次，轻度高血钾4例次，一过性肝功能损害1例次。缬沙坦80 mg治疗组发生咳嗽1例次，头晕、头痛4例次，轻度高血钾5例次。缬沙坦160 mg治疗组患者中，咳嗽l例次，头晕、头痛2例次，轻度高血钾5例次。3组患者不良反应发生率差异不显著，不良反应严重程度均较轻，未影响继续用药。
表5 三组肾功能指标变化（略）
3 讨论
高血糖是导致dn发生的最主要原因，长期有效控制血糖在理想范围能够延缓dn的发生与进展已经毋庸质疑。除了血糖水平，血压无疑是dn进展最重要原因，前瞻性研究已经证明高血压对dn的进展起重要作用。大量长期研究表明，降压治疗可延缓dn的进程，使尿蛋白排泄减少。本研究也观察到，三组患者在应用不同的治疗方法降低血压后，均获得了较好的降低尿蛋白的效果。高血压和蛋白尿都是肾脏预后不良的独立危险因素，特别是对于出现蛋白尿的dm患者一旦合并有高血压，其发展至肾功能不全的危险性大大增加。研究显示，基础蛋白尿每升高1 g/d，肾功能进展的相对危险性增加39％；基础收缩压每升高1 mmhg，相对危险性增加3％；基础舒张压每升高1 mmhg，相对危险性增加6％〔3〕。ada推荐dm患者降压标准为130／80 mmhg(17.33／10.67 kpa)，有蛋白尿者控制在120／75 mmhg(16／10 kpa)以下〔4〕。
血管紧张素ⅱ（angⅱ）是肾素血管紧张素醛固酮系统（raas）的主要活性介质，是一个生长和结构变异的助催因子，在导致高血压及靶器官损害中起重要作用。arb具有和血管紧张素转换酶抑制剂(acei)相似的肾脏保护作用，可选择性地扩张出球小动脉，降低肾小球内压，减少蛋白尿和白蛋白尿，延缓肾小球硬化。缬沙坦为新一代的arb，可选择性、竞争性地与angⅱ受体1亚型(at1)结合，特异性拮抗at1受体的作用大于at2受体约20 000倍，阻断了所有促高血压及其并发症有关的angⅱ的作用，包括非ace酶促途径生成的angⅱ，从而抑制血管收缩和醛固酮的释放，使血管平滑肌松弛、血管扩张；提高肾血流灌注量，增加水、钠排泄，减少血容量，使血压下降，改善肾小球的高代谢状态，从而达到保护肾脏、延缓肾脏病进展的作用〔5〕。但缬沙坦不结合、也不阻滞其他在心血管系统调节中具有重要作用的激素受体、酶或离子通道。另外，由于缬沙坦对肾小球滤过率的影响很小，因此在肾脏保护方面的作用优于其他类降压药物。本研究显示，在降压效果相近的情况下，缬沙坦治疗组的患者尿蛋白下降水平、肾功能水平的稳定均明显优于对照组。
缬沙坦口服吸收迅速，2 h达血药峰值浓度，平均绝对生物利用度约为23%，血浆浓度以双指数方式下降，分布相和消除相的平均半衰期分别为＜1 h和约9 h，重复给药动力学没有改变，每日服用1次未出现药物体内蓄积。最大降压作用见于开始治疗后4 w，血压呈依赖性降低，其降压作用平稳且持久，每日服用1次即可获得持续24 h的降压效果。其降压作用与钠的摄入无关，也不影响心率。研究显示，分别应用80、160和240 mg口服后，药时曲线下面积（auc）和cmax的增加与应用剂量成正比，口服中低剂量（80～160 mg）时auc 0～48呈倍数增长，而服用高剂量（240 mg）时cmax与中剂量cmax相当，考虑可能是由于缬沙坦水溶性差，增大剂量后药物溶出有限，导致达峰浓度不呈比例增加〔6〕。因此本项研究选择了80 mg与160 mg两种治疗剂量进行观察。结果显示，两组患者在治疗4 w时血压下降水平接近，在8 w和16 w时160 mg组降压效果明显好于80 mg组；而且在降低尿蛋白的作用上，160 mg组患者蛋白尿下降幅度与速度均优于80 mg治疗组。尽管在血浆白蛋白水平的恢复上，各组患者的检测结果接近，但仍可以看到在治疗结束时160 mg组的患者仍获得了比较满意的血浆白蛋白恢复效果。因此笔者相信增加缬沙坦的治疗剂量有助于加快dn患者血压达标的时间，增加控制蛋白尿水平、恢复血浆白蛋白浓度的治疗效果。多项研究已经证实充分控制血压能够延缓肾功能不全的进展，特别是在长期高血压导致的良性小动脉性肾硬化患者；对于恶性高血压造成的进行性肾功能不全，及时有效的控制血压也能显著改善预后。本研究发现，对照组患者在充分降低血压的情况下，尿素氮的水平在治疗过程中比较稳定，而肌酐水平仍然逐渐升高，提示控制血压对于dn所致的肾功能不全的发展作用有限，而应用缬沙坦治疗组的患者肾功能指标在治疗前后均处于比较稳定的状态，证实了缬沙坦在延缓肾功能不全的进展上具有降压效果以外的作用机制，160 mg治疗组获得了更优越的肾脏保护效果。
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