【摘要】 胰岛素抵抗是发生代谢综合征、糖尿病和动脉粥样硬化的共同病理生理基础。越来越多的证据显示脂肪细胞分泌的多种炎症因子可以干扰胰岛素的生理作用，与胰岛素抵抗的发生有着密切联系。胰岛素受体的下游信号通路的抑制是炎症因子导致胰岛素抵抗的主要机制。
【关键词】 胰岛素；炎症；信号传导
胰岛素抵抗（insulin resistance,ir)是指胰岛素敏感组织和细胞如肝、骨骼肌、脂肪等组织细胞受胰岛素介导的葡萄糖摄取和利用效能减低的一种病理生理状态，也就是说这些组织细胞对胰岛素的敏感性出现不同程度的下降。ir是代谢综合征、糖尿病和动脉粥样硬化的共同病理生理改变，目前认为ir是一个慢性亚临床炎症过程[1]，其发生机制的研究成为当今的重要课题。
1 胰岛素抵抗相关的炎症因子
越来越多的证据显示，脂肪组织、脂肪细胞分泌的多种炎症因子和激素可以影响机体的能量摄入、存储和代谢，干扰胰岛素的生理作用，与ir发生有密切联系。目前已经被发现的脂肪细胞分泌的细胞因子主要有肿瘤坏死因子α（tnf-α），白介素6（il-6），单核细胞趋化蛋白1（mcp-1）等[2]。WWW.11665.cOM
1.1 tnf-α
tnf来自多种细胞，脂肪细胞是其重要来源之一[3]。细胞受到tnf-α刺激时能诱导胰岛素受体底物（irs）-1的丝氨酸磷酸化。这种磷酸化能阻碍irs-1正常的酪氨酸磷酸化，降低irs-1与胰岛素受体的结合能力，从而抑制胰岛素下游信号通路和胰岛素的作用。肥胖动物模型脂肪细胞tnf-α表达明显增加，用可溶性tnf-α受体中和tnf-α后，实验动物ir有所改善。tnf-α缺失可阻止轻度高血糖和高胰岛素的发展，明显改善胰岛素受体信号转导，提高胰岛素敏感性。tnf-α主要从以下几方面诱发ir[4]:(1)tnf-α可刺激升血糖激素如胰高血糖素、肾上腺素的分泌，产生ir效应;（2）tnf-α可调控脂肪细胞基因表达，促进脂解作用，使血浆游离脂肪酸水平上升，甘油三酯和极低密度脂蛋白增加，间接引起ir；（3）tnf-α可抑制肝细胞和胰岛素结合与廓清，并通过抑制葡萄糖转运体( glut)24的合成及胰岛素受体底物21( irs21)分子中酪氨酸磷酸化，干扰胰岛素信号转导，降低胰岛素敏感性而诱发ir。
1.2 il-6
il-6是主要的前炎性因子，许多研究证实il-6是急性相反应(apr)的中心调节子，其与ir及2型糖尿病密切相关。研究发现il-6处理体外培养的3t3脂肪细胞，其胰岛素受体及irs表达下调，胰岛素诱导的丝氨酸苏氨酸激酶（akt）/蛋白激酶（pkb）活化受抑；同时il-6还抑制胰岛素诱导的脂肪、蛋白质合成和葡萄糖转运，减少glut24的表达[5]。senn等通过体外培养人肝癌细胞系细胞(hepg2)和肝祖细胞，首次完整阐述了il-6诱导ir的可能机制[6]。在生理浓度的胰岛素培养环境中，il-6可抑制胰岛素依赖的irs酪氨酸磷酸化，磷酸肌醇3激酶（pi3k）p85 亚单位与irs21的结合以及akt的激活。il-6还可通过蛋白酪氨酸激酶（jak）/信号转导子和转录激活子（stat）信号途径诱导细胞因子信号抑制物（socs）的表达[7]。il-6诱导socs3表达上调，上调的socs3 可以在不同水平上影响胰岛素的信号传导。
1.3 mcp-1
mcp-1属于趋化因子家族，趋化因子是对白细胞具有趋化作用的一类小分子蛋白质或多肽。mcp-1主要趋化单核细胞和t淋巴细胞，诱导单核细胞、内皮细胞表达黏附分子，使各种炎性细胞尤其是单核细胞向病变部位聚集，并对炎症因子如il-1、il-4、tnf-α等的刺激作出应答。
mcp-1被认为直接参与ir。它能抑制胰岛素介导的葡萄糖的摄取和胰岛素受体酪氨酸磷酸化[8]。研究者在体外分化的3t3-l1 脂肪细胞株中加入mcp-1（1μg/ l）孵化6 h，结果发现脂肪细胞对葡萄糖的基础摄取率下降了25%，连续孵化72h后发现，脂肪细胞对葡萄糖的基础摄取率同对照组相比无明显区别，但胰岛素介导的葡萄糖摄取率被显著抑制（降低30%）。这种对葡萄糖摄取的直接抑制对ir的发生具有重要意义。脂肪细胞分泌的mcp-1能吸引巨噬细胞到脂肪组织并促进il-1和tnf-α的释放[9]。mcp-1还能吸引巨噬细胞粘附，并浸润动脉壁，促进动脉粥样硬化的发生[10]。
2 胰岛素抵抗的炎症通路
胰岛素发挥正常生理作用依赖于胰岛素与其细胞膜受体结合和结合后完整的信号传导。胰岛素受体是一个异四聚体，表达于肝脏、脂肪和骨骼肌的细胞膜上。胰岛素与受体结合后能启动受体的寡聚化和酪氨酸残基的自身磷酸化，接着发生irs -1，-2，-3，-4的酪氨酸磷酸化。这些磷酸化为后续的下游信号通路的传导提供分子基础。胰岛素受体的信号转导主要经过两个途径，即pi3k通路和丝裂原活化蛋白激酶依赖的通路[11]。两条途径相互独立，在一定条件下，也能相互激活。（1）磷脂酰肌醇3激酶（pi3k）与irs上磷酸化的酪氨酸残基相互作用，催化磷脂酰肌醇4，5二磷酸（pip2）磷酸化形成磷脂酰肌醇3，4，5三磷酸（pip3）。pip3与pi3k依赖性激酶-1（pdk-1）和akt的ph区结合，激活pdk-1，使akt磷酸化被激活。akt调节肌肉和脂肪细胞内的胰岛素敏感性葡萄糖转运体（glut4）的转位[12]。胰岛素促进糖原合成的作用是由糖原合成酶激酶（gsk）介导，主要是gsk-3。胰岛素激活akt，使gsk磷酸化失活，从而不能抑制糖原合成酶的活性[13]；（2）grb2与酪氨酸磷酸化的shc结合或通过sh2与胰岛素受体结合后，促分裂素原活化蛋白激酶（mapk）途径被激活。grb2预先与哺乳动物鸟嘌呤核苷酸交换因子（msos）连接［msos为一个核苷交换蛋白，可以促进ras上的二磷酸鸟苷（gdp）转化为三磷酸鸟苷（gtp），激活ras］。ras位于浆膜内侧，与raf的氨基末端区域连接，使raf募集到浆膜，ras-raf相互作用，使raf磷酸化被激活。raf-1激活一种双重专一性激酶mek1，mek1通过酪氨酸和苏氨酸磷酸化激活了细胞外信号调节激酶（erks）。被激活的erk通过转录调节因子如elk-1等的磷酸化，诱导基因生成，介导胰岛素的促进生长作用[11,14]。
肥胖与慢性亚临床炎症相关，特别是在白色脂肪组织中。那么炎症因子是怎样引起ir的？近年来许多被炎症激活的细胞信号通路以及这些通路与胰岛素信号通路的相互作用已被研究得很详细。胰岛素受体下游信号通路的抑制是炎症因子导致ir的主要机制。脂肪细胞分泌的炎症因子如tnf-α、il-6、mcp-1，通过激活jnk、pkc和ikk、socs几个丝氨酸/苏氨酸激酶从而抑制胰岛素受体的下游信号通路导致ir[15]。这些激酶在肥胖病人中的激活说明了新陈代谢通路和免疫通路存在着相互关联。
2.1 jnk
jnk家族的三个成员jnk-1，-2和-3属于mapk家族，通过控制ap-1蛋白（c-jun， junb）的转录来调节多种细胞功能事件[16]。近来研究表明jnk作为一个新陈代谢的中心调节因子，在肥胖引起的ir中发挥重要作用。jnk的活性在肥胖者的肝脏、肌肉和脂肪组织中升高。遗传和饮食诱导的肥胖小鼠模型证明jnk1的丢失能改善ir和糖尿病[16]。脂肪、肌肉和其他组织中的jnk通路对于全身ir的贡献还不清楚。近来在糖尿病人中鉴定了一个结合jnk并调节其活性的蛋白——jnk相互作用蛋白1（jip1）[17]。缺失jip1功能小鼠模型的表型非常近似于jnk1缺失的小鼠，jnk活性降低，对胰岛素敏感性增强[18]。近来在小鼠中的研究表明对糖尿病和动脉粥样硬化的jnk活性的抑制是一个治疗人类中这类疾病的可行方案[19]。
2.2 pkc和ikk
这两个激酶在抑制胰岛素的作用，特别是对于脂代谢的产物起重要作用。脂质能导致细胞内脂肪酸代谢产物例如甘油二脂（dag），脂酰辅酶a的水平上升。它们的上升与pkc-θ的激活和irs-1增加的ser307磷酸化有关[20]。pkc-θ可能通过激活另一个丝氨酸/苏氨酸激酶ikkβ，或jnk来阻碍胰岛素的作用。ikkβ至少通过两条途径来影响胰岛素信号通路。首先，它可以直接磷酸化irs-1的苏氨酸残基。其次，它能磷酸化核转录因子（nf）-κb抑制因子（iκb），因此激活nf-κb，这个转录因子能激活许多炎症因子，包括tnf-α和il-6[21]。而且在糖尿病患者中通过高剂量的阿司匹林抑制ikkβ的活性能增强胰岛素信号[22]。近来的研究已开始探讨ikk在单个细胞中对胰岛素抵抗的重要性。肝脏和骨髓中ikk的激活能引起肥胖诱导的ir，但这一通路在肌肉组织中并不重要[23]。
3 其它通路
除了丝氨酸/苏氨酸激酶级联反应外，其他通路也能引起ir。例如，socs家族的至少三个成员，socs1，-3和-6，都参与了细胞因子介导的胰岛素信号抑制[24，25]。这些分子通过阻碍irs-1和irs-2的酪氨酸磷酸化或者使蛋白酶体降解irs-1和irs-2来抑制胰岛素信号[26]。socs3也被证明有调节leptin的作用，总socs3表达的减少（socs3+/-）和神经中枢socs3表达下调都能改善高脂饮食引起的肥胖和ir[27]。
炎症因子的刺激还能诱导诱导型一氧化氮合成酶（inos，inductible nitric oxide synthase）的产生。no的过量制造能抑制肌肉细胞中的胰岛素信号和肥胖个体中β细胞的功能[28，29]。no的消除能够改善肌肉组织中高脂诱导的ir[29]。所以，socs蛋白和no代表了另外两个潜在的细胞因子介导ir的重要机制。
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