【摘要】 严重创伤休克等临床重症存在血管低反应性， 它严重影响创伤休克的治疗。近年来针对其发生特点与规律、发生机制与调控以及诱发因素与防治措施进行了较为深入的研究， 取得了较大进展， 本文重点对这方面的进展作一概述。
【关键词】 休克 血管 创伤
aresearch progress of vascular hyporeactivity following severe traumatic shock
liu liangming
state key laboratory of trauma,burns and combined injury,department 2,institute of surgical research,
daping hospital,third military medical university,chongqing 400042,china
abstract: vascular hyporeactivity occurs following some critical condition such as severe trauma and shock.it interferes profoundly with the therapy of trauma and shock.a great deal of research focused on the characteristics and rule,the mechanisms,modulation,the inducers and treatment measures of vascular hyporeactivity have been conducted in recent years.
key words:shock;blood vessel;trauma
严重创伤、休克等临床重症存在血管低反应性［1-4］,它严重影响创伤、休克的治疗。Www.11665.cOM目前的研究提示，制约严重创伤、休克治疗的内源因素，除机体的物质代谢、能量代谢障碍及全身炎症反应所致的器官功能障碍外，血管的低反应性在其中起了非常重要的作用［5］。临床许多重症晚期对血管活性药物治疗反应减弱或不反应，都可能与血管的低反应性有关。近年来有关休克后血管低反应性的问题日益受到临床医师和基础研究工作者的重视。目前对其发生规律、特点、发生机制与调控、诱发因素、防治措施等进行了深入研究， 并取得了较大进展。本文就这方面的研究进展作一概要介绍。
1 休克血管低反应性的发生特点与规律
严重创伤、失血时，缺血缺氧可诱导血管低反应性。本实验室利用大鼠失血性休克模型研究了休克后的血管低反应性发生特点与变化规律， 结果表明，失血性休克后的血管低反应性呈双相变化，在休克的代偿期血管反应性呈短暂性升高，随后休克进入失代偿期后呈持续性下降，其下降的程度与休克程度和维持时间密切相关［6-9］。失血性休克血压维持在50mmhg 1小时血管对去甲肾上腺素的反应性可丢失50%，4小时后可丢失80%；失血性休克血压维持在50 mmhg 1.5小时血管的反应性可丢失65%, 4小时后丢失在90%以上［1］。失血性休克后的血管低反应性存在器官差异，股动脉、腹腔动脉血管反应性降低较肠系膜上动脉、肾动脉重而快，导致休克后血管低反应器官差异的原因除器官灌流、缺血缺氧程度不同以外，与血管低反应性发生有关的细胞因子和炎性介质的器官差异表达密切相关，本实验室的研究表明肝脏和骨骼肌组织中诱导型一氧化氮合酶（inos）、内皮细胞型nos（enos）、白细胞介素1β（il1β）、白细胞介素6（il6）、肿瘤坏死因子α（tnfα）和内皮素1（et1）等细胞因子和炎性介质的mrna表达在休克后的升高倍数显著高于在肠道和肾脏中的升高倍数［10］。除失血性休克可诱导血管低反应性外， 内毒素休克、脓毒症也可诱导血管反应性的降低［3，11，12］。另外， 非感染性炎症反应也可诱导血管反性的降低， 如cuzzocrea等［4］用酵母聚糖诱导的非脓毒性休克模型也出现了明显的血管低反应性。
2 休克血管低反应性发生的诱发因素
现有的文献资料显示，诱发休克后血管低反应性的因素很多， 概括起来包括休克时过量产生的一氧化氮（no）、内皮素，高浓度细胞因子如tnfα、il1β，大量释放的内源性阿片肽（eop，主要是β内啡肽），肾上腺髓质素（adrenomedullin），细胞内酸中毒以及氧自由基，一氧化碳（co）等均可诱导出血管的低反应性。
no引起血管低反应性的主要机制包括：（1）激活鸟苷酸环化酶（gc）， 升高细胞内的cgmp浓度，通过环鸟苷酸蛋白激酶g（cgmppkg）通路引起肌球蛋白轻链去磷酸化， 引起血管平滑肌舒张［13］；（2）激活多聚adp核酶（parp）引起血管反应性降低［14］；（3）与氧自由基生成过氧化硝酸根阴离子（oono）， 激活atp依赖性钾通道（katp），引起膜的超极化而导致血管低反应性［15］；（4）通过cgmppkg通路激活大电导钙依赖性钾通道（bkca通道），引起膜的超极化而导致血管低反应性［16］。内皮素虽然是no的生理拮抗剂，其主要作用是引起血管的强烈收缩，但研究发现［17］，长时间内皮素刺激也可引起血管的低反应性，它可通过camppka通路致bkca通道激活，引起膜的超极化而导致血管低反应性。高浓度tnfα、il1β可通过致肾上腺素能受体失敏而致血管低反应性［18，19］。内源性阿片肽（eop，主要是β内啡肽），诱导血管低反应性的主要机制包括：（1）抑制肾上腺素能受体；（2）通过阿片受体调节血管平滑肌细胞（vsmc）的bkca通道和ca2+通道参与血管低反应性形成［20，21］。细胞内酸中毒可以引起肌钙蛋白与钙的亲合力下降， 从而引起血管的低反应性。肾上腺髓质素（adrenomedullin），可通过诱导no释放，引起血管的低反应性［22］。co引起血管低反应性的研究较少， 推测其机制可能与no类似。
3 发生机制与调控
根据目前的研究资料， 休克血管低反应性的发生机制主要有3种学说，即受体失敏学说、膜超极化学说和钙失敏学说。
3.1 受体失敏学说
研究表明高浓度激动剂如儿茶酚胺、内皮素、血管紧张素等较长时间刺激可引起其自身受体失敏， 包括数量减少， 亲和力降低，导致血管的低反应性［23］。其他因素如no、eop、tnfα、il1β高浓度刺激也可引起肾上腺素能受体失敏，引致血管低反应性。
3.2 vsmc膜的超极化学说
休克后缺血缺氧，atp消耗，激活katp 通道，引起vsmc膜超极化。休克后大量的no释放，与氧自由基生成过氧化硝酸根阴离子（oono）， 激活katp 通道，引起vsmc膜的超极化。 另外，no可通cgmppkg通路激活大电导钙依赖性钾通道（bkca通道），引起vsmc膜的超极化。vsmc膜超极化后可引起电压依赖性钙通道受抑， 胞内游离钙离子浓度降低， 使血管反应性降低［16，24］。
3.3 钙失敏学说
血管低反应性发生的受体失敏学说和血管平滑肌细胞膜的超极化学说不能完全解释休克后的血管低反应发生的某些现象，因为在重症休克或休克晚期，血管平滑肌细胞并非少钙，而是多钙，甚至钙超载，但仍然存在血管反应性降低的问题。提示还有其他机制参与休克血管低反应性的形成， 如肌肉收缩蛋白功能本身的问题。基于基础研究发现的肌肉收缩效率取决于力/钙比率（force/ca2+ ratio），即肌肉收缩蛋白对钙的敏感性（ca2+ sensitivity），我们提出了“休克后血管平滑肌细胞肌肉收缩蛋白可能存在钙失敏，钙失敏可能在休克后血管低反应性的发生中起重要作用”的假说（钙失敏假说）。通过体内、体外离体血管环和血管平滑肌细胞实验证实，休克后血管平滑肌细胞存在钙失敏，钙失敏在休克后血管低反应性的发生中具有重要作用。休克后血管平滑肌细胞的钙敏感性受蛋白激酶g（pkg）、蛋白激酶c（pkc）和小g蛋白rho家族的rho kinase调控，pkc和rho kinase主要通过抑制肌球蛋白轻链磷酸酶（mlcp）调节血管平滑肌细胞的钙敏感性， pkg主要通过激活mlcp调节血管平滑肌细胞的钙敏感性［2，8，9］。
4 防治措施
针对休克血管低反应性的诱发因素及发生机制，研究发现了一些具有一定血管反应性恢复作用的药物，如：no合酶的抑制剂lname，et1的拮抗剂pd142893［1］，阿片受体的特异性拮抗剂ici174，864和norbni［6］，katp通道的抑制剂优降糖［15］和蛋白酪氨酸酸激酶的抑制剂genistein［25，26］等， 但效果有待进一步提高。因此如何深入探讨休克后血管低反应性的发生机制， 从其发生的关键调控环节入手寻找新的治疗靶点，可能是今后努力的方向。
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