局限期小细胞肺癌预防性脑照射的临床观察
【摘要】 目的 观察局限期小细胞肺癌(sclc)放、化疗达完全缓解(cr)后，脑预防照射(pci)对降低脑转移率和生存率的影响。方法 2004年6月至2006年9月我院收治的经放、化疗后达cr的局限期sclc病例53例，被随机分为pci组(25例)和对照组(28例)。两组患者均给予化疗和放疗，两个疗程化疗后接受胸部放疗，再接受两个周期化疗，放疗靶区包括原发灶、患侧肺门、全纵隔，总剂量54～60 gy;化疗方案为ep(e：依托铂甙，p：顺铂)，pci组在肿瘤治疗达cr后开始pci，总剂量为30～36 gy。结果 pci组脑转移率为8.0%(2/25)，明显低于对照组的32.1%(9/28)(χ2=4.68,p=0.03)。pci组1、3年生存率分别为88.0%和52.0%，对照组分别为67.9%和42.9%，两组3年生存率比较差异无显著性意义。并且pci组患者没有出现明显的放射后遗症。结论 局限期sclc放化疗达cr后pci可以降低脑转移率，是否能提高生存率还有待进一步观察。
【关键词】 小细胞肺癌;预防脑照射;化放疗
脑转移是小细胞肺癌(sclc)治疗失败的主要原因,其发生率可达40%〔1〕,病死率超过30%〔2〕。局限期sclc的治疗以手术、化疗加放射治疗的综合治疗为主，近期疗效好，但易复发和远处转移，以脑转移为主。wWw.11665.CoM笔者观察2004年6月至2006年9月我院收治的经放、化疗后达完全缓解(cr)的局限期sclc病例53例，随访3年，探讨脑预防照射(prophylactic cranial irradiation，pci)对脑转移率和生存率的影响。
1 材料与方法
1.1 病例选择和分组 入组标准：所有入组患者均经病理组织学(纤维支气管镜)或细胞学(痰、胸水脱落细胞或肺穿刺细胞学)证实;按照国际肺癌研究会(iaslc)1989年临床分期标准均为局限期sclc;年龄30～70 岁;卡氏评分≥70;接受化疗和放射治疗后肿瘤达cr的局限期sclc患者。肿瘤cr是指所有肿瘤经手术、化疗和放疗后全部消退，评价方法包括胸部、头部ct和腹部超声检查等。将符合上述条件的患者随机分为pci组和对照组。两组临床资料见表1。
1.2 治疗方法 两组均给予化疗和放疗，两个疗程化疗后接受胸部放疗，再接受两个周期化疗，胸部放疗放射源采用美国瓦里安23ex直线加速器，放疗靶区包括原发灶、患侧肺门、全纵隔，前后垂直照射36～40 gy，然后用前后斜野避开脊髓继续照射到总剂量54～60 gy，2 gy/次，1次/d，5次/w。化疗方案为ep(e：依托铂甙，p：顺铂)，其中pci组放、化疗达cr后给予全脑照射，照射剂量为30～36 gy/15～20 f。表1 临床资料比较
1.3 pci方法 肿瘤cr后10～48 d(平均30 d)开始pci。采用双侧野照射，照射野下界平颅底线，上界、前界和后界开口，用多叶光栅保护眼睛等重要器官。采用常规分割照射，1.8～2.0 gy/次，1次/d，5 d/w，总剂量为30～36 gy。
1.4 统计学方法 统计均采用spss12.0软件，两组间性别分布、年龄分布、脑转移率和生存率的比较采用χ2检验，原发灶照射剂量的比较采用t检验。
2 结 果
2.1 随访情况 采用信访、电话等方法随访，失访3例(pci组1例，对照组2例)，随访率为94.3%。
2.2 脑转移的发生率 pci组为8.0%(2/25)，对照组为32.1%(9/28)，组间比较有显著性差异(χ2=4.68,p=0.03)。pci组的2例脑转移分别发生在12和21个月，对照组中有9例出现脑转移，发生时间在5～24个月(平均10.6 个月)，所有脑转移的发生都经过ct或mri证实。
2.3 生存率的比较 pci组1、3年生存率分别为88.0%(22/25)、52.0%(13/25),对照组分别为67.9%(19/28)、42.9%(12/28)。两组生存率比较差异无统计学意义(p>0.05)。pci组中位生存期为27个月(95%ci15.96～35.28)，对照组为14个月(95%ci12.57～27.62)。
2.4 脑的放射反应 急性放射反应较轻，在脑照射期间有颅内压增高症状出现，少数有恶心、头晕等症状。随访中3例出现记忆力减退，间断头晕等症状，未见癫痫、瘫痪或精神异常病例，1例64岁的患者ct显示大脑皮层萎缩，余未发现明显的影像学变化。
3 讨 论
我国报道国内的肺癌发病率和死亡率占城市恶性肿瘤的首位〔3〕，而sclc约占全部肺癌的20%，其生物学行为特殊：分化差，恶性程度高，对化疗、放疗均敏感，近期疗效好，但易复发和远处转移，生存期短。对sclc总的治疗原则是强调全身化疗，辅以手术和放疗。而sclc的远处转移中脑转移发生率极高，主要是因为血脑屏障的作用,使脑组织中抗癌药物的浓度明显低于脑外组织,使脑成为癌细胞逃避化疗药物杀灭的避难所,也成为sclc治疗失败的主要原因之一。
为了降低脑转移的发生率,许多临床工作者采用pci治疗sclc。大多数研究结果表明，sclc行预防性pci可降低脑转移率，但对生存率并无影响，原因可能为在治疗缓解后有其他器官转移，如肝脏和骨。van der linden等〔4〕采用pci对102例sclc进行临床研究，接受pci治疗的脑转移率为11%，明显低于未接受pci治疗的51%(p<0.05)。国内曹卡加等〔5〕报道pci能减少sclc的脑转移，可能有增加其生存率的趋势，但还不能明确。本研究结果中pci组的25例患者在肿瘤完全缓解后10～48 d(平均30 d)开始行pci，结果表明pci组有2例发生脑转移，占该组的8.0%，而对照组有9例发生脑转移，占该组的32.1%，组间比较差异有统计学意义。进一步说明sclc应用pci可降低脑转移率。而从两组脑转移发生的时间看：pci组的3例脑转移分别发生在12和21个月，对照组中有9例出现脑转移，发生的时间在5～24个月(平均10.6 个月)，由于病例太少没办法比较，但经过pci的患者脑转移发生时间明显比对照组的长，说明经过pci后可以延缓脑转移的发生。
rubenstein等〔6〕和kotalik等〔7〕的研究显示pci既可降低脑转移率，又可提高生存率。而auperin等〔8〕对治疗后达cr的sclc患者接受pci治疗的7项前瞻性临床研究、共987例患者进行荟萃分析，结果显示pci组死亡的相对危险性是对照组的0.84(p=0.01)，pci组的3年生存率为20.7%，比对照组的15.3%提高了5.4%，无病生存率也显著增加(相对危险度为0.75)，并且年内发生脑转移的几率降低25.3%。本研究采用pci治疗经放、化疗后完全缓解的sclc，结果显示：pci组1、3年生存率分别为88.0%、52.0%,对照组分别为67.9%、42.9%。两组生存率无明显差异，可能原因为虽然sclc对化、放疗敏感，近期疗效较好，但生存期短，易复发和远处转移，脑转移并不是治疗失败的惟一原因，而骨转移、腹腔转移等也可能是致命的因素，还有可能因为本次研究的例数偏小。
有专家认为pci最合适的剂量为25～36 gy，分次剂量或总剂量过大可增加放射性脑损伤的发生率。本研究中25例患者接受30～36 gy的pci，放射治疗后除少数患者出现记忆力下降、间断头晕和1例64岁患者ct显示轻度脑皮层萎缩外，没有发生严重的后遗症。可见pci30～36 gy，既可有效地降低sclc 的脑转移率，又不引起难以接受的后遗症。由于有相当一部分的sclc患者经过治疗后能长期生存，因此选择合适的pci，对于降低sclc 的脑转移率和提高其生存质量有重要的临床意义。
【参考文献】
1 alexopoulos cg,vaslamltzis m,patilla e,et al.central nervous system involvement and the role of prophylactic cranial irradiation in small cell lung cancer〔j〕.oncologist,1997;2(3):1539.
2 johnson be,bridge jd,sobezeck m,et al.patients with limitedstage smallcell lung cancer treated with concurrent twicedaily chest radiotherapy and etoposide/cisplatin followed by cyclophosphamide,doxorubicin,and vincristine〔j〕.j clin oncol，1996;14(3):80613.
3 殷蔚伯,余子豪,徐国镇,等.肿瘤放射治疗学〔m〕.北京:中国协和医科大学出版社,2008：578.
4 van der linden ym,van kempen ml,van der ataweel i,et al. prophylactic cranial irradiation in limited disease smallcell lung cancer in complete remission：a retrospective analysis〔j〕.respir med,2001;95(3):2356.
5 曹卡加,黄惠英,涂明耻,等.小细胞肺癌pci的远期疗效〔j〕.中华放射肿瘤学杂志,2002;11(4):2246.
6 rubenstein jh,dosoretz de,katin mj,et al.low doses of prophylactic cranial irradiation effective in limited stage small cell carcinoma of the lung〔j〕.int j radiat oncol biol phys,1995;33(2):32937.
7 kotalik j,yu e,markman br,et al.practice guideline on prophylactic cranial irradiation in smallcell lung cancer〔j〕.int j radiat oncol biol phys,2001;50(1):30916.
8 auperin a,arriagada r,pignon jp,et al.prophylactic cranial irradiation for patients with limited disease smallcell lung cancer in complete remission〔j〕.new engl j med,1999;341(7):47684.
