类风湿关节炎(ra)是一种以关节病变为主，病程长、易反复发作，且致残率很高的慢性自身免疫性疾病，目前尚无根治的特效药物。锝[99tc]亚甲基二膦酸盐注射液，治疗ra取得了较为满意的效果，该药靶向性强，用药量少，安全性好，调节人体自身免疫功能、改善ra临床症状及修复破骨作用。本文拟就锝[99tc]亚甲基二膦酸盐注射液治疗ra的相关研究进展作一综述。
锝[99tc]亚甲基二膦酸盐(technetium [99tc] methylenediphosphonate, 99tc- mdp)注射液，商品名云克，是我国自主研制成功的新药，其主要成分是锝[99tc]经氯化亚锡还原后与亚甲基二膦酸盐(mdp)形成的螯合物。前者能清除体内自由基及免疫复合物，进而调节机体的免疫功能；后者能抑制前列腺素及组胺等炎性因子的释放，抑制巨噬细胞产生白介素-1，具有抗炎、抗风湿作用，从而抑制急性炎症反应。此外,99tc-mdp还可通过调节人体自身免疫及调节骨代谢而发挥作用。
199tc- mdp的药代动力学
药动学试验表明[1]，99tc- mdp血浆结合率约为80％，吸收后的药物约20％～60％被骨组织迅速摄取，骨中达峰时间约为用药后2 h，其余部分能迅速以原型经肾排泄消除，用药后24h 内99％以上的体内存留药物集中于骨，直接发挥治疗作用，这与常规药物需保持一定血药浓度才能发挥药效不同。WWw.11665.coM由于锝[99tc]的半衰期极长而β射线的能量很低，可以看作相对稳定的同位素，在药品中是不具有放射性的微量元素，对患者无辐射。当骨损伤时，人体骨骼含有大量的羟基磷灰石结晶，具有很大的表面积，可对膦酸化合物进行化学吸附。当99tc- mdp进入关节腔到达滑膜炎症部位或异常的骨骼区域时，即与该处未成熟的胶原结合或被羟基磷灰石结晶吸附，这样能较长时间发挥药物的物理和化学效应，起到治疗作用。由于滑膜是半透膜，一般药物不易到达，而mdp具有良好的透膜作用，将锝[99tc]载入关节腔，使其能近距离对病变部位发挥治疗作用。
299tc- mdp在ra中的作用机理
类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，ra)是一种累及周围关节为主的多系统性炎症性的自身免疫疾病，临床表现为受累关节疼痛、肿胀、功能下降，病变呈持续、反复发作过程，随着病程的进展，致残率极高，在我国的患病率为0.32%～0.36%，男女比为1∶2。 ra患者因体内自由基增多引起超氧化物歧化酶系统的紊乱，导致炎症组织损伤的加重 ，以及类风湿关节炎滑膜分泌的金属蛋白酶，可直接破坏软骨[2]。
研究[3，4，5，6]发现99tc- mdp能明显降低pge和ha水平[2]。其中99tc-mdp能明显抑制巨噬细胞产生白介素-1(il-1)的水平，抑制前列腺素e的产生和释放；而mdp通过整合金属离子降低胶原酶对关节滑膜组织的破坏作用，99tc可通过自身得失电子不断清楚人体内的自由基，保护超氧化物歧化酶(sod)活力，具有明显的抗炎镇痛作用。
2.199tc- mdp 降低炎性细胞因子水平。van den berg 等[3]发现白介素(il)-1 和肿瘤坏死因子-α(tnf- α)是ra炎症过程中主要的破坏性细胞因子。活化的巨噬细胞分泌细胞因子il-1 和tnf-α，刺激内皮细胞增生和内皮黏附分子表达，协助淋巴细胞和巨噬细胞的跨内皮迁移，并促进新生血管形成。此外，tnf- α等还能促进纤维细胞样b型滑膜细胞的增生，进而合成并分泌多种蛋白多糖、透明质酸、细胞因子和金属蛋白酶等破坏软骨的酶[5]，引起关节滑液增多、关节肿胀和晨僵等临床症状。因此，抑制il- 1 和tnf- α的活性对于控制ra病情进展至关重要。罗卉等[4]发现，99tc- mdp明显减轻ⅱ型胶原诱导性关节炎(cia)大鼠的关节炎症状，延缓关节破坏的进展，同时99tc- mdp可降低血清炎症细胞因子il- 1β的水平，推测这可能是其治疗ra 的机制之一。顾强荣等[5]用99tc- mdp治疗大鼠佐剂型关节炎，发现大鼠关节左右径宽度及关节炎指数减小，血清tnf- α和il- 1β水平降低，关节核素显像感兴趣区放射性比(t/nt)减小，组织病理检查滑膜组织增生和炎性细胞浸润程度相对较轻。吴永刚等[6]揭示99tc-mdp有抑制ra患者外周血单核细胞il- 1 的分泌及细菌脂多糖(lps)的促分泌作用。
2.299tc-mdp降低促炎细胞因子的机制。丝裂原活化蛋白激酶(mitogen- activated protein kinases，mapk)是细胞内的一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，mapk是细胞内重要的信号转导分子。已经证实在ra患者的滑膜中存在mapk 3 条激酶途径的激活[7]，mapk的激活可活化下游转录因子，进一步上调tnf- α、il- 1、il- 6、il- 8 等炎症因子的表达，是ra局部和全身炎症持续存在的重要机制。扶琼等[8，9]发现在ra患者外周血单个核细胞(pbmc)中，磷酸化p38 的表达较正常对照显著增高，99tc- mdp能抑制ra患者pbmc p38 激酶的磷酸化，下调其下游炎症因子il-1 β和il-6 的表达，提示这可能是99tc-mdp治疗ra等自身免疫性疾病的机制之一。
2.399tc- mdp 降低类风湿因子(rf)水平。rf 是诊断ra和判断ra病情活动程度、药物效果以及预后的一个指标，包括igm- rf、igg- rf 和iga- rf。研究发现99tc- mdp 可降低异常的rf水平[10]。
2.4 99tc- mdp有延缓和修复骨侵蚀的作用。罗卉等[4]在分别用99tc-mdp 和甲氨蝶呤治疗ⅱ 型cia 大鼠模型中，99tc-mdp组软骨破坏和骨质破坏评分低于甲氨蝶呤组，表明99tc-mdp可明显减轻关节炎症状，延缓cia大鼠病理学的进展，尤其在延缓软骨和骨质的病理学破坏方面较突出。在已出现多关节变形严重功能障碍的晚期ra中，99tc- mdp还可修复骨质和改善关节间隙[11]。
2.599tc- mdp具有抑制骨质破坏因子的作用。 骨量的保持不仅取决于破骨细胞吸收功能和成骨细胞功能的强弱，还决定于参与骨代谢的生长因子、细胞因子和全身激素的调控[12]。ra的炎症滑膜组织可以大量产生il- lα、il- 1β、il- 11 和tnf- α等细胞因子，促进破骨细胞的生成、提高破骨细胞的活性和/或延长破骨细胞的存活期。其中，il- 1 和tnf- α在ra局灶性骨侵蚀的发病机制中尤为重要。99tc- mdp治疗ra后血清中il- 1β、tnf- α等细胞因子水平均显著降低[13]。
众多研究发现[14，15，16]并证实经99tc- mdp治疗后，ra患者的晨僵时间、握力、压痛和肿胀关节数、关节压痛和肿胀指数、休息痛及医师对病情的估计等临床指标均有显著改善，血沉(esr)、c反应蛋白(crp)、血小板计数等炎症指标明显下降，血清中il- 1β、tnf- α等细胞因子水平均显著降低，提示该制剂可能有控制关节病变进展的作用。
2.699tc- mdp具有抑制基质金属蛋白酶(mmps)的作用。 mmps是参与关节破坏的重要酶类，可降解关节中几乎所有的重要成分。其中，mmp-3 是mmps中一种重要的成员，可以对基质起广泛作用，还参与mmps 的级联激活反应，活化mmp-1、mmp-8、mmp-9。组织抑制物-1(timp-1)是特异性的mmps 活性抑制物，除了能抑制已激活的mmps 的活性以外，还能阻止或延缓酶原型mmps 转变为激活型mmps。正常情况下，两者组成相对平衡的系统，病理条件下则表现为两者的失衡。在ra的发病机制中，mmps受到多个因素的异常调节而过度表达，参与了血管翳的侵蚀及软骨和骨质的破坏过程[17]。谢艳莉等[18]研究表明，99tc- mdp可明显降低mmp-3 mrna表达水平，对timp- 1 mrna表达水平无明显的影响，减轻mmp-3 与timp-1表达的失衡。顾光等[19]也发现ra患者经99tc-mdp治疗后血清mmp3 水平有明显下降。
399tc- mdp在ra中研究展望
目前ra治疗主要是缓解病情药物。但这类药物起效时间较慢，不能在短时间内缓解症状，但复发率较高，副作用较大。非甾体类抗炎药虽在一定程度上减轻关节肿痛，但不能阻止骨关节破坏，激素类药物可以缓解症状，但是可能加重骨质疏松从而加重病情，慢作用抗风湿药物有一定疗效，但在消化道反应及白细胞和血红蛋白减少等副作用，使很多患者不愿接受其治疗。目前虽然有抗肿瘤坏死因子如依那昔普、英夫利昔等疗效较明确，但因高昂的价格使许多患者不能承受。来氟米特相对mtx 起效较快，但单纯应用疗效不甚满意。近年来，临床上运用99tc- mdp治疗ra疗效肯定，但用药时间及剂量各有不同[20，21，22]。目前对其机制的研究还不够深入。只有深入掌握其作用机制后，才能更好地指导临床用药。
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