【关键词】 金丝桃苷；药理作用；综述
金丝桃苷(hyp)属于黄酮醇苷类化合物,拉丁名为hyperoside,英文名为hyperin,异名为田基黄苷、海棠因,结构为槲皮素-3-半乳糖苷(结构式如图1)。其存在于植物之中,如贯叶连翘、菟丝子、山楂、吴茱萸等,它对循环系统、神经系统、消化系统、免疫系统等具有调节活性,已引起业界越来越多的关注。笔者现对hyp的药理作用及含有该成分的中药材进行综述,为进一步研究hyp提供参考。
1 药理作用
1.1 对心肌缺血的保护作用
1.1.1 降低凋亡率
心肌细胞的凋亡是缺血性心肌细胞损伤的重要形式之一,心肌缺血是心肌细胞凋亡过程中的诱导者,再灌注具有加速心肌细胞凋亡的作用。李氏等[1-2]研究发现,hyp降低缺氧-再给氧引起心肌细胞的凋亡,显微镜下观察经hyp处理的缺氧-再给氧细胞形态无明显损伤改变,仅见部分细胞肿胀或轻度拉网。四甲基偶氮唑盐比色法(mtt)及流式细胞术结果均显示,hyp可降低心肌细胞凋亡率；hyp 25、50 mg/kg心肌缺血再灌注导致的细胞凋亡的抑制率分别为31.4%和67.9%。对体外培养的乳鼠心肌细胞缺氧6 h,再给氧24 h引起的细胞凋亡,经hyp处理,细胞凋亡率下降,并呈剂量依赖型；体内及体外实验均表明,hyp能减轻心肌缺血缺氧时的细胞凋亡,从而发挥心肌保护作用。www.11665.com
1.1.2 抑制乳酸脱氢酶的释放
因体外培养的心肌细胞受损时细胞内的乳酸脱氢酶(ldh)外漏,故可用培养液中ldh的含量作为判断心肌损伤程度的指标。阿霉素为一种抗肿瘤药物,具有心脏毒性,徐氏等[3]利用体外培养的乳鼠心肌细胞,观察到hyp 12.5 μg/ml对阿霉素所致的心肌细胞损伤有保护作用,使培养液中ldh的含量下降；体外培养的心肌细胞缺氧再给氧损伤也导致培养液中ldh含量增高,50、12.5 μg/ml hyp可降低培养液中ldh的含量,对缺氧再给氧所致的心肌细胞损伤有保护作用；hyp对丝裂霉素所致的心肌细胞ldh释放增多有抑制作用,对此损伤有保护作用。
1.1.3 抗自由基的产生
徐氏等[3]研究表明,hyp可以提高心肌缺血再灌注损伤大鼠心肌超氧化物歧化酶(sod)的活力,降低丙二醛(mda)的生成量,抑制血清中心肌磷酸激酶(cpk)的升高,减少氧自由基和一氧化氮(no)自由基的形成,从而保护心肌,减轻缺血/再灌注导致的心肌细胞损伤和心肌细胞的凋亡。
1.1.4 抑制钙内流
钙拮抗剂抗心肌缺血的效应已有充分的实验和临床证据。李氏等[1-2]采用钙拮抗剂硝苯地平作为阳性对照药,观察hyp在心肌缺血再灌注损伤中的保护作用。实验结果提示,hyp的作用与硝苯地平相当；进一步探讨其抑制钙内流的途径和机制,结果显示,hyp可以浓度依赖性的抑制高钾去极化引起的心肌细胞[ca2+]i增高作用,对去甲肾上腺素(ne)引起的[ca2+]i升高也呈现出一定的抑制作用。toescu ec[4]研究表明,在静息状态下,hyp对心肌细胞内[ca2+]i无明显影响,提示了hyp对心肌细胞ca2+的被动扩散无影响。因此认为,hyp对心肌的电压依赖性和受体操纵性钙通道均有不同程度的抑制作用,从而减少心肌细胞的[ca2+]i,表现出抗心肌缺血-再灌注损伤作用。
1.2 对脑缺血的保护作用
陈氏等[5]报道,hyp在25 mg/kg或50 mg/kg剂量能明显减轻局灶性脑缺血模型大鼠神经病学症状,缩小缺血面积；hyp还可以显著降低实验大鼠的脑含水量,减轻脑水肿；hyp与银杏叶胶囊比较,差异无统计学意义。提示hyp对局灶性缺血性脑损伤具有较明显的保护作用。
彭氏等[6]研究表明,一定浓度hyp对缺氧缺糖/再灌注(ogd-rp)造成的离体脑损伤有一定的保护作用。hyp能有效抑制ogd-rp损伤后脑片甲臜(formazan)含量下降,且1.0 μmol/l hyp增加缺血区脑片皮层和纹状体的存活神经元数目,使神经元细胞形态完整,分布良好。对大鼠原代皮层神经元培养模型,1.0、10 μmol/l hyp可阻断ogd-rp引起的神经元细胞mtt比色吸光度值的下降,抑制ogd-rp诱导的神经元活性的降低,抑制ldh的释放。其作用机制可能与自由基清除,抑制钙离子内流及抗脂质过氧化物形成等有关。
章氏等[7]通过结扎大鼠四血管制备脑缺血模型,结果显示,50、100 mg/kg hyp能显著减少氧自由基的增高,减少脑组织丙二醛(mda)和no的含量增高,抑制sod、ldh及谷胱甘肽过氧化物酶(gsh-px)活性的下降,使脑耗能减少,增强脑组织抗缺氧能力,对脑缺血损伤有保护作用。
1.3 其它药理作用
1.3.1 解痉镇痛
蒋氏等[8]研究表明,黄蜀葵花的活性成分hyp对乙酰胆碱(ach)引起的大鼠离体回肠收缩具有拮抗作用。这种拮抗作用随ach浓度的递增而递减；hyp在0.54 mg/ml浓度时,能明显地对抗垂体后叶激素收缩子宫的作用,但对正常子宫平滑肌也有抑制；体内实验显示,hyp对卵黄引起的胆囊排空有抑制作用,抑制率为10.6%～62.9%,并且存在剂量依赖关系。用hyp注射液治疗痛经患者,并用阿托品治疗作为对照,临床观察显示其疗效与阿托品相似,除有少量嗜睡不良反应外,无阿托品常见的不良反应,是一种较理想的解痉、镇痛药物。
1.3.2 胃黏膜保护作用
赵氏等[9]研究表明,hyp可降低小鼠乙醇性胃黏膜损伤面积,可显著降低乙醇性胃黏膜损伤过程中血浆、胃组织mda含量的异常增高,使血浆、胃组织中降低的no水平明显回升,而对损伤过程中胃组织中前列腺素(pg)水平的降低无明显逆转作用。因此,其作用机制与抗氧化作用和促进no水平恢复正常有关。
1.3.3 肝组织保护作用
韩氏等[10-11]用hyp与小鼠肝组织温育测no、sod和mda含量,结果显示,no明显增高,但未出现no过度生成所致的细胞损伤,说明在促进组织no含量增加这一角度,hyp是安全的,对鼠肝起着保护作用,sod明显上升,而mda明显下降,表明hyp有明显的保护肝组织的作用。
1.3.4 降血脂
李氏等[12]研究发现,hyp能显著降低高脂小鼠血清tc、升高hdl/tc比值,说明其具有降低胆固醇、调节血脂的作用,并且具有提高hdl和小鼠血清sod活性的作用。这一作用可以明显降低高脂血症时超氧自由基对血管内皮的损伤,有利于过氧化脂质的分解和代谢,以保护血管内皮。
1.3.5 增强免疫功能
顾氏等[13]研究发现,hyp体内剂量在300 mg/kg和150 mg/kg时,对小鼠胸腺指数及脾t、b淋巴细胞增殖和腹腔巨噬细胞吞噬功能具有明显的抑制作用,而浓度在50 mg/kg时则有明显的增强作用；另外,hyp体外剂量在100～6.25 μg/ml时能显著增强脾t、b淋巴细胞的增殖和促进t淋巴细胞产生白细胞介素2(il-2)的能力,同时也能增强腹腔巨噬细胞的吞噬功能和释放no的能力。这表明一定浓度的hyp在体内外具有增强免疫功能的作用。
1.3.6 抗抑郁
下丘脑-垂体-肾上腺(hpa)激活是严重抑郁症患者常见的生物学变化,表现为促肾上腺皮质激素(acth)和皮质醇的分泌过多。butterweck v等[14]的实验表明,hyp能调控hpa轴的功能,使acth和皮质酮水平下降,从而发挥抗抑郁的作用。
2 含有金丝桃苷的中药及其含量测定
2.1 单味药
张氏等[15]测得贯叶连翘中hyp的平均含量为14.6 mg/g。胡氏等[16]测得新疆贯叶连翘中hyp的含量为0.254%～0.266%。郑氏等[17]测得不同地区的菟丝子中hyp的含量为0.076%～0.102%。聂氏[18]测定不同产地的菟丝子中hyp的含量为0.07%～0.37%。杨氏等[19]测得江苏江堰黄蜀葵花中hyp含量为1.12%；江苏兴化黄蜀葵花中hyp含量0.98%；河北邢台黄蜀葵花中hyp含量1.03%。徐氏[20]测得黄蜀葵花中hyp的含量为0.15%～0.32%,并且药材的采集时间及产地对hyp的含量有明显的影响。张氏等[21]测得山楂提取物中hyp的含量为1.95～3.24 mg/g。李氏等[22]用hplc测定山楂叶乙醇提取物hyp的含量为12.5～13.4 mg/ml。李氏等[23]为提高和稳定山楂叶入药质量,用hplc法测定山楂叶中hyp的含量,将hyp的限度暂定为不得少于0.050%。潘氏等[24]测得吴茱萸中hyp的含量为0.636～0.682 mg/g。韩氏等[25]测得罗布麻叶hyp平均含量为0.71%。胥氏等[26]测得扁蓄中hyp的含量为0.011%～0.017%。王氏等[27]测得不同地区的水芹hyp含量为0.160～0.290 mg/g。
2.2 复方
刘氏等[28]测得通脉刺五加胶囊hyp含量为0.21～0.26 mg/粒；大山楂丸由山楂、神曲、麦芽组成,邢氏等[29]测得大山楂丸中hyp的含量为0.65 mg/丸。心安胶囊为山楂叶提取物制剂,王氏等[30]测得心安胶囊hyp含量为2.82～2.88 mg/粒。王氏等[31]测得贯叶连翘片中hyp的含量为28.76～46.58 mg/g。芪月降脂片是山楂及黄芪等中药中提取制成的制剂,张氏等[32]测得芪月降脂片中hyp的平均含量为0.256 μg/g。山丹酮缓释片由山楂和丹参两味中药组成,原氏等[33]测得山丹酮缓释片hyp的含量为4.56～4.61 μg/片。心血宁滴丸是由山楂和葛根等中药制成的复方制剂,吕氏等[34]测得心血宁滴丸hyp含量为2.99～3.21 μg/丸。郁可欣胶囊是由贯叶金丝桃提取制成的制剂,宫氏等[35]测得郁可欣胶囊hyp的含量为1.1%～1.2%。
3 小结
一直以来,对hyp的研究工作主要集中在药理作用,发现hyp具有良好的心脑保护作用,可解痉镇痛,保护胃黏膜、肝组织及调节血脂,增强免疫力,抗抑郁。自20世纪90年代开始对其镇痛作用的研究较多。近年来,hyp对缺血器官的保护作用,尤其是心脑缺血的保护作用备受关注,同时还发现hyp具有抗抑郁的效果。总之,hyp具有广泛的药理作用,而作用机制与抗自由基的产生和抑制钙内流相关。
在含量测定方面,研究发现更多的中药材含有hyp,从而扩大了hyp的来源,为hyp的开发奠定了物质基础。
然而,从新型药物的研发及临床应用角度上来看,对hyp的研究有待进一步深入,有必要对其理化性质、构效关系、药理机制及在生物体内的药效学、药动学和毒理学方面做深入细致的研究,为新型药物研发及临床应用提供必要的依据。
【参考文献】
[1] 李庆林,陈志武,马传庚.hyp抑制大鼠心肌缺血再灌注损伤引起的细胞凋亡作用的机制[j].药学学报,2002,37(11)：849－852.
[2] 李庆林,陈志武,马传庚.hyp对原代培养的大鼠心肌细胞缺氧-再给氧损伤的影响[j].中草药,2006,37(4)：575－575.
[3] 徐 颖,马 轶,陈 飞,等.hyp对培养的乳鼠心肌细胞的保护作用[j].沈阳医科大学学报,2000,17(5)：365－367.
[4] toescu ec. hypoxia sensing and pathways of cytosolic ca2+ increases[j]. ell calcium,2004,36：187－199.
[5] 陈红艳,王建华,任振学,等.金丝桃甙对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤的防护作用[j].中西医结合学报,2006,4(5)：526－529.
[6] 彭国平,魏尔清,葛求富,等.hyp对离体缺氧/缺糖再灌注脑损伤的保护作用[j].中国药学杂志,2006,40(6)：434－437.
[7] 章家胜,陈志武,马传庚,等.金丝桃甙对大鼠缺血性脑损伤中氧自由基和一氧化氮的作用[j].中国中药杂志,1999,24(7)：431－433.
[8] 蒋丽君,蒋春亭.黄蜀葵花活性成分——hyp治疗痛经实验研究[j].中国中医药信息杂志,2005,12(8)：33－34.
[9] 赵维中,陈志武,宋必卫,等.hyp对小鼠胃黏膜损伤的保护作用及机制[j].安徽医科大学学报,1999,34(3)：178－181.
[10] 韩喻美.金丝桃甙对小鼠脑和肝组织的保护作用[j].中医药研究,2002,18(4)：40－41.
[11] 韩喻美,赵小曼,晏金平.金丝桃甙与维生素e对小鼠脑肝组织的保护作用[j].江西医学院学报,2002,42(1)：37－38.
[12] 李贵海,孙敬勇,张希林,等.山楂降血脂有效成分的实验研究[j].中草药,2002,33(1)：50－52.
[13] 顾立刚,叶 敏,阎玉凝,等.菟丝子hyp体内外对小鼠免疫细胞功能的影响[j].中国中医药信息杂志,2001,8(11)：42－44.
[14] v butterweck,m hegger,h winterhoff.flavonoids of st.john’s wort reduce hpa axis function in the rat[j]. plants med,2004,70(10)：1008－1011.
[15] 张俊松,王晓利,罗 谦,等.hplc测定贯叶连翘及提取物中伪金丝桃素和hyp的含量[j].中成药,2006,28(5)：709－712.
[16] 胡君萍,杨建华.反相高效液相色谱法同时测定新疆贯叶连翘中芦丁和hyp的含量[j].药物分析杂志,2003,23(5)：363－365.
[17] 郑一敏,胥秀英,杨艳红,等.hplc测定菟丝子中hyp与槲皮苷的含量[j].华西药学杂志,2005,20(3)：261－262.
[18] 聂新华.高效液相色谱法测定菟丝子中hyp的含量[j].中国实验方剂学杂志,2006,12(9)：13－14.
[19] 杨志芳,王维娜,杨 坤,等.hplc法测定不同产地黄蜀葵花中hyp异槲皮苷及槲皮素-3’-葡萄糖苷含量[j].解放军药学学报,2005,21(5)：388－390.
[20] 徐柏颐.hplc法测定黄蜀葵花中hyp的含量[j].江苏药学与临床研究,2006,14(2)：32－34.
[21] 张忠会,秦 婷,王惠达,等.rp-hplc法测定山楂提取物中hyp的含量[j].中草药,2004,35(8)：884－885.
[22] 李 月,程 岚,康廷国.高效液相色谱法测定山楂叶提取物中hyp的含量[j].时珍国医国药,2006,17(3)：372－373.
[23] 李 标,张 锴,曹文丁,等.高效液相色谱法测定山楂叶中hyp的含量[j].中国药业,2003,12(12)：37－38.
[24] 潘浪胜,吕秀阳,许海丹,等.rp-hplc 法测定吴茱萸中hyp和异鼠李素-3-o-半乳糖苷的含量[j].中草药,2005,36(2)：284－285.
[25] 韩利文,侯晋军,李云兰,等.高效液相色谱法比较不同种属和产地罗布麻叶中hyp的含量[j].中国现代应用药学杂志,2006,23(5)：392－394.
[26] 胥秀英,郑一敏,傅善权,等.高效液相色谱法测定扁蓄中hyp等3种有效成分的含量[j].时珍国医国药,2006,17(4)：563－564.
[27] 王维娜,黄正明,杨新波,等.高效液相色谱法测定水芹中hyp的含量[j].解放军药学学报,2005,21(3)：224－226.
[28] 刘竹青,张清波,姜文红.hplc测定通脉刺五加胶囊中hyp的含量[j].中医药学刊,2006,34(2)：16－17.
[29] 邢秀芳,于宏芬.hplc法测定大山楂丸中hyp的含量[j].中草药,2003,34(8)：712－713.
[30] 王守愚,英锡相.hplc法测定心安胶囊中hyp含量[j].中草药,2005, 36(5)：704.
[31] 王 峰,高天兵,田金改.rp-hplc法测定贯叶连翘片剂中有效成分金丝桃素和hyp的含量[j].药物分析杂志,2000,20(1)：101－103.
[32] 张善玉,金在久,康东周,等.高效液相色谱法测定芪月降脂片中hyp的含量[j].延边大学医学院学报,2004,27(3)：177－179.
[33] 原文鹏,邓少伟,马双成.高效液相色谱法测定山丹酮缓释片中牡荆苷和hyp的含量[j].中国药事,2004,18(7)：430－431.
[34] 吕竹芬,谢清春,申 楼.高效液相色谱法测定心血宁滴丸中hyp的含量[j].中南药学,2006,4(2)：106－108.
[35] 宫 丽,卞 俊,袁 兵,等.郁可欣胶囊质量控制研究[j].中国医院药学杂志,2006,26(5)：524－526.
