作者：李桂英，李永吉，刘磊，曹晟瑞，臧玲玲

【摘要】  　　目的制备丁香苦苷亲水凝胶骨架片，并对其释药影响因素进行了研究。方法采用羟丙甲基纤维素 hpmc 为骨架材料，以湿法制粒压片法制备丁香苦苷亲水凝胶骨架片。根据《中国药典 》2005年版所载的溶出度测定方法测定其释放度 。结果丁香苦苷缓释片释药行为符合higuchi方程。hpmc在片剂中的含量升高或粒度减小，释药速度变慢。mcc、乳糖的加入（每片hpmc的含量不变）均加快丁香苦苷释药速率，且加入量不同其释药速率间具有显著差异。片剂大小、制粒方法对丁香苦苷释药速率均有影响。结论hpmc的型号、hpmc的用量、 填充剂及压力的调节和控制等为影响丁香苦苷亲水凝胶骨架片释放速度的主要因素。

【关键词】  丁香苦苷； 羟丙基甲基纤维素； 亲水凝胶骨架片； 释放度

　　abstract：objectiveto make singopicroside hydrophilic gel matrix tablets and to examine the factors affecting their dissolution rates. methodswith hpmc as the matrix,the singopicroside hydrophilic matrix tablets were prepared by a wet granulation compression method. according to the “chinese pharmacopoeia” contained in the 2005 edition of the dissolution test method was used to determine its release. resultsthe syinggopicroside hydrophilic matix tablets conformed to higuchi equation. the dissolution rates became slow with the increase of hpmc content or the decrease of hpmc particle size.hydrophilic additives of starch,mcc,lactose,could accelerate the singopicroside release from the tablets and the changes of their amount in this test range significantly affected the drug release.conclusionsyingopicroside hydrophilic matix tablets conformed to higuchi equation,and its release rate can be affed by many factors,such as hpmc models, hpmc the amount,bulking agent,and the pressure regulation and control.

　　key words： syinggopicyosde；  hydroypropylmenthylmethylcellulose；   hydrophilic matrix tablets；  dissolution rates
   
　　丁香叶folium syingae oblate是木犀科丁香属植物紫丁香的干燥叶，是一种很有研究价值的药物。wWw.11665.com其在治疗结肠炎、痢疾、上呼吸道感染等疾病方面具有显著功效，以其为原料生产的炎立消胶囊、片剂（收载于中华人民 共和国卫生部颁药品质量标准）治疗痢疾、慢性咽炎疗效确切。但片剂、胶囊剂需每天口服3～4次，服药次数多，易漏服，而且体内血药浓度不稳。为此对其缓、控释制剂的研究受到重视。丁香苦苷是丁香叶的主要有效成分，本课题经过多年研究，并经过药理试验证明丁香苦苷是发挥广谱抗菌、消炎、抗病毒，治疗结肠炎、痢疾、上呼吸道感染等疾病的药效物质，并且丁香苦苷分子量适中，水溶性好，性质稳定，体内半衰期短（隋晓璠 .丁香叶中丁香苦苷的药物动力学的初步研究，黑龙江中医药大学优秀硕士论文集，2005）,使缓控释制剂的研制具有可行性。对丁香苦苷缓释制剂的研究国内报道极少。我们以羟丙基甲基纤维素（hpmc）为骨架材料，制备了丁香苦苷缓释片，并研究了以各种类型hpmc为材料的丁香苦苷骨架片释药速率的影响因素。

　　1  材料与仪器
   
　　丁香苦苷（自制，纯度＞98%）；hpmc k4m、hpmc k15m、hpm ck100m(药用，上海卡乐康公司惠赠)；乳糖200目(药用，广州市天润药业有限公司)；mcc（药用，浙江中维药业有限公司）；硬脂酸镁（药用，浙江中维药业有限公司）；pvpk 30（药用，进口）；淀粉（沈阳市南塔淀粉厂）；甲醇（色谱醇、dikama)。
   
　　zp170型旋转式压片机（上海天池制药机械合作公司）；rc-8ds溶出度测试仪（天津光学仪器厂）；mp2000电子天平（上海第二天平仪器厂）；78x-2型片剂四用测定仪（上海黄海仪器厂）；dzf-6090型真空干燥箱（上海恒科学仪器厂有限公司）；美国waters公司高效液相色谱仪系统（2996photodiode array detector,2695 separations module,empower色谱工作站）；dgx-9143b-1型电热鼓风干燥箱（上海褔玛试验设备有限公司）；液相色谱柱diamonsil(r)钻石c18 250×4.6  μm,5  μm；标准筛（浙江省上虞县纱筛厂）。

　　2  方法

　　2.1  丁香苦苷缓释骨架片的制备取丁香苦苷（过80目）与hpmc(120目)、适量乳糖、mcc、淀粉（药用）、硬脂酸镁，充分混匀后加入5%pvp(k30)95%乙醇适量制软材，过20目筛制粒，60℃干燥1h后，过24目筛整粒，加入相当于干颗粒总重1.0%的硬脂酸镁，混匀，压片。平均片重300 mg，压片压力4～8kg·cm-2。

　　2.2  释放度的测定按《中国药典 》 2005版 附录释放度测定第1法转篮法，以900 ml脱气蒸馏水为溶出介质，转速100 r·min，温度 (37±0. 5 )℃, 自投药开始计时，分别于2，4，6，8 ，10，12 h取液 5 ml,及时补充同温同体积的新鲜介质,并立即用微孔滤膜滤过。弃去初滤液 ,取续滤液直接进高效液相，按色谱条件（甲醇∶水=45∶55）进行分析，在221 nm处测定峰面积y，按回归方程y=9.66×103+1.25×106x（r=0.999 9，丁香苦苷浓度在0.24～0.96 μg之间呈良好线性关系），计算每片在不同时间的累积释放百分率。每批片剂测定6片。
   
　　片剂中辅料在221 nm处均无吸收，不干扰释放度的测定。

　　3  结果
   
　　影响亲水凝胶骨架片释药的因素有以下几个方面：

　　3.1  骨架材料的影响［1］

　　3.1.1  hpmc用量影响按处方固定其他辅料用量不变，考察相同黏度不同用量的hpmc,即将hpmc k15m分别加入10%，20%，30%,用可压性淀粉调节片重不变。按片剂制备工艺“2.1”项下制备丁香苦苷凝胶骨架缓释片3批，分别测定累积释放百分率。结果见图1。

　　3.1.2  hpmc黏度的影响按处方固定其他辅料用量不变，将相同用量不同黏度的hpmc（k4m，k15m，k100m）分别加入，按片剂制备工艺“2.1”项下制备丁香苦苷凝胶骨架缓释片3批，分别测定累积释放百分率。结果见图2。

　　3.1.3  hpmc粒度的影响按处方固定其他辅料用量不变，分别将80目、100目、120目的hpmc k15m加入，在片剂中含量相同，用可压性淀粉调节片重不变。按片剂制备工 艺“2.1”项下制备丁香苦苷凝胶骨架缓释3批，分别测定累积释放百分率。结果见图3。

　　3.2  填充剂的影响

　　3.2.1  乳糖的用量影响按处方固定hpmc k15m用量不变，将乳糖分别加入10%，20%，30%,用可压性淀粉调节片重不变。按片剂制备工艺“2.1”项下制备丁香苦苷凝胶骨架缓释片3批，分别测定累积释放百分率。结果见图4。

　　3.2.2  mcc的用量影响按处方固定其他辅料用量不变，将mcc分别加入15%，25%，35%，用可压性淀粉调节节片重，按片剂制备工艺“2.1”项下制备丁香苦苷凝胶骨架缓释片3批，分别测定累积释放百分率。结果见图5。

　　3.3  制备工艺的影响

　　3.3.1  制粒方法的影响

　　丁香苦苷粉末的流动性较差，需要通过制粒来加以改善，对同一处方分别采用湿法制粒和干法制粒压片来制备缓释片，测定累积释放百分率。见图6。

　　3.3.2  制片压力的影响 对同一处方按照片剂制备工艺“2.1”项下制备丁香苦苷缓释片，调节压力，使缓释片硬度分别为4，6，8 kg/cm2，测定累积释放百分率。结果见图7。

　　3.3.3  片剂直径大小对释放度的影响本实验表明，在片重和压力相同的情况下，随着片子直径的增大，释药速率加快，这是由于随着片剂直径的增大片子总表面积增大，加速了片子的水化速率及溶蚀而导致释药速率加快。

　　4  讨论
   
　　本文研究了丁香苦苷亲水凝胶骨架片的制备及影响释放度的因素。由以上实验可知，骨架材料hpmc的用量是影响丁香苦苷释放的最主要因素，由图1可见，随着片剂中hpmc的用量增加，药物的释放速度变慢。这是由于骨架片中hpmc用量增加，可增加片剂表面的亲水能力，水化速率加快，可在片剂表面迅速形成一个连续的凝胶层，且随着凝胶层的增厚，凝胶强度增大，药物的扩散速率减慢。hpmc的黏度和粒度对药物释放影响不显著，由图2可见hpmc k4m，hpmc k15m，hpmc k100m释放曲线十分接近，可见，hpmc k系列黏度差异对水溶性药物影响很小，这与有关文献［2］报道一致。
   
　　由图6可见，制粒方法对药物的释放有一定的影响。压力对药物释放的影响考察发现3种不同的压力下制的缓释片的释药速率无明显差异。虽然压力的改变会影响骨架片的密度，但未水化的骨架空隙只决定于高分子材料的分子量、粘度、结构及亲水溶胀程度等，与最初的空隙大小无关，因此，压力对于水溶性药物以扩散为主导的释放过程影响很小。
   
　　乳糖和mcc的用量对丁香苦苷的释放均有影响，这是可能由于水溶性乳糖可起致孔剂作用，使得凝胶的孔隙率加大，从而减小药物的扩散阻力和增大扩散途经。微晶纤维素吸水膨胀后有崩解作用，因而增加了后期的释放量。

【参考文献】
  　　［1］王宝庆，陆新汉，唐星，等.乌拉地尔hpmc骨架片的研制及释放度的考察［j］.沈阳药科大学学报，2001,18(1):5.

　　［2］高迎春，文爱东，蒋永培.卡托普利亲水凝胶缓释片的制备及体外释放影响因素［j］.中国药房，2002,13(4):211.