【摘要】 目的 观察三藤通痹丸治疗类风湿性关节炎(ra)的临床疗效,评价其用药安全性并探讨其作用机理。方法 将符合入选标准的107例ra患者,采用双盲双模拟研究方法,随机分为三藤通痹丸组(治疗组)53例和正清风痛宁组(对照组)54例。从ritchie指数、功能的评价(haq)、关节炎影响指数(aims)、患者对疼痛的评价(vas表法)、急性时相反应物、中医证候积分、血液流变学状态等方面展开前瞻性对比治疗研究。结果 ra患者血液流变学异常,与健康人群比较差异有统计学意义(p＜0.05)。2组患者的总有效率分别为88.68%、68.52%,治疗组优于对照组(p＜0.01)。经2个疗程治疗后,2组患者在ritchie指数、haq、aims、患者对疼痛的评价、急性时相反应物、中医证候积分、血液流变学状态等方面有明显改善(p＜0.05或p＜0.01),治疗组在上述指标改善方面明显优于对照组(p＜0.05或p＜0.01)。结论 ra患者存在血液浓、粘、聚状态,三藤通痹丸能有效改善ra患者血液流变状态,缓解或改善关节疼痛及活动度,提高ra患者生活质量。
【关键词】 类风湿性关节炎；血液流变学；三藤通痹丸
clinical study on santeng tongbi pills in treating 53 cases of rheumatoid arthritis
li xiao-yun, zhang hong-shan, li gui, et al
rheumatology department of shijiazhuang ping’an hospital, shijiazhuang 050021, china
abstract：objective to observe the clinical efficacy of santeng tongbi pills on rheumatoid arthritis (ra), evaluate the safety and explore its mechanism. methods double-blind and double dummy design method was used. 107 cases of ra were randomly divided into santeng tongbi pills group (the treatment group, 53 cases) and zhengqing fengtongning group (the control group, 54 cases). the ritchie index, health assessment questionnaire (haq), arthritis influenced index (aims), patinents’ assessment to pain (vas form), acute phase reactant, chinese medical pattern grade, the hemorheology state and so on were retrospectively analyzed. results there was significantly difference between ra patients and healthy people on the hemorheology state (p＜0.05). the total effective rate in the two groups were 88.68% and 68.52% respectively, the treatment group was better than the control group (p＜0.01). after two courses of treatment, the two groups were developed obviously on ritchit index, haq, aims, patinents’ assessment to pain, acute phase reactant, chinese medical pattern grade, the hemorheology state etc (p＜0.05 or p＜0.01). the treatment group was better than the control group after the treatment (p＜0.05 or p＜0.01). conclusion it was thick, sticky, compact state in blood of ra patients. santeng tongbi pills can develop the hemorheology state and improve the joint movement and the quality of life of ra patients.
key words：rheumatoid arthritis；hemorheology；santeng tongbi pills
类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,ra)是临床常见疾患之一,主要表现为对称性的多关节慢性炎症,可伴有关节外的系统性损害。Www.11665.CoMra的发病机制至今尚未完全明确,现代医学认为该病与免疫、感染、遗传等因素有关,其中免疫因素在ra的发病机制中起重要作用。免疫功能紊乱,t细胞功能失调,b细胞产生特殊的抗体igg,igg发生变性从而获得抗原性,刺激机体产生igm、igg抗体,即为类风湿因子(rf)。rf又与自身抗原结合形成抗原抗体复合物,激活补体系统,释放趋化因子,促使大量炎性细胞及抗原抗体复合物产生一系列生物活性物质,导致关节滑膜组织的炎症进一步加重,从而造成了关节组织的不可逆破坏。
ra至今尚无特效疗法,临床证实西医治疗部分有效,但容易发生各种不良反应,患者不易坚持。中医药治疗ra的方法众多,包括辨证分型论治、基本方加减和单方验方应用、外治法等,均有一定疗效。目前研究发现,中医药治疗ra有抗炎镇痛、免疫抑制、免疫调节三重效应,且大多数中药具有不良反应小、易于坚持服用、价格低廉等特点,故临床应用有很大优势。我们在此基础上,以中医理论为指导,以验方为基础,研制出“三藤通痹丸”治疗ra。本研究就三藤通痹丸的临床疗效进行论证,同时分析其治疗机理。
1 临床资料
1.1 诊断标准
西医诊断标准按1987年美国风湿病学会ra诊断标准[1]执行,中医诊断标准参照《中药新药临床研究指导原则》[2]及《类风湿性关节炎中西医结合治疗》[3],并结合临床实际拟定,辨证为湿热内蕴、气血亏虚、瘀血阻络证。
1.2 一般资料
共107例ra患者,均为2006年1月－2007年12月本院门诊及住院患者,遵照区组随机化原则随机分为三藤通痹丸组(治疗组)和正清风痛宁组(对照组)。治疗组53例,其中男性15例,女性38例；年龄18～60岁,平均(44.6±13.1)岁；病程最短7个月,最长18年,平均(5.74±7.26)年；关节功能分级ⅱ级者28例,ⅲ级者25例；关节x线分期ⅱ期者30例,ⅲ期者23例。对照组54例,男性12例,女性42例；年龄20～59岁,平均(43.6±14.5)岁；病程最短6个月,最长17年,平均(5.54±7.29)年；关节功能分级ⅱ级30例,ⅲ级24例；关节x线分期ⅱ期29例,ⅲ期25例。2组患者的一般资料经统计学处理,在年龄、性别、病程、关节功能分级、关节x线分期方面差异无统计学意义(p＞0.05),具有可比性。15例正常人对照来自本院健康体检者,其中男性7例,女性8例；年龄最大56岁,最小18岁,平均年龄(38.26±4.45)岁。
2 治疗及观察方法
2.1 治疗方法
2组患者均嘱其注意调整情绪,改善饮食结构,并给予基础治疗。调整情绪包括：减轻精神负担,正确对待疾病,保持乐观心态；调整饮食结构包括：进食低脂肪、富含营养、易消化食物,少食多餐,少吃辛辣刺激性食物以及生冷、油腻食品；基础治疗：2组患者均给予双氯芬酸钠肠溶片,25 mg/次,3次/d。治疗组加服三藤通痹丸(本院制剂室提供,批号2006l0008, 8 g/袋,1 g相当于原药材0.75 g),口服,0.5袋/次,2次/d。对照组加服正清风痛宁片(湖南华纳大药厂有限公司生产,批号z20054001,每粒含提取物20 mg),口服,2片/次,3次/d。2组均以1个月为1个疗程,共治疗2个疗程。
采用双盲双模拟试验方法,即观察医生和患者均不清楚具体药物,观察、统计人员不清楚患者分组情况,待统计分析完成后揭密。2组试验药物的外型、包装、口味一致(模拟药品由石家庄乐仁堂药厂提供)。病例的随机分配、药品的发放、质量控制均设有专人负责。
2.2 主要症状积分观察方法
观察ra患者晨僵持续时间、关节肿胀、疼痛、压痛指数(ritchie指数)、关节功能(haq健康评估问卷)、关节炎影响指数(aims)、患者对疼痛的评价(vas表法)、中医证候积分,参照文献[1-2]进行评分。采用尼莫地平方法进行数据处理。计算公式：相对积分s＝(治疗前积分－治疗后积分)/治疗前积分×100%。
2.3 不良反应记录
记录不良反应的种类、频次和程度。程度分级标准：0级：无不良反应；1级：不良反应轻微,持续时间短,可耐受；2级：需给予处理,仍可坚持疗程；3级；不能耐受,中止治疗。
2.4 检测指标及方法
主要观察外周血rf、血沉(esr)、c反应蛋白(crp)、血液流变学各项指标。所有患者均于试验前1 d及用药后第30、60日隔夜空腹采血8 ml,进行测定。用实验室常规方法检测外周血esr、rf的含量；采用quik read速率免疫浊度法检测crp含量；采用yda-ⅳ型全自动血流变仪检测血液流变学各项指标。
2.5 统计学方法
计量资料所有数据以x±s表示,自身前后比较采用配对t检验,组间比较采用t检验或方差分析,计数资料采用χ2检验。所有资料均采用spss11.0统计软件进行统计分析。
3 疗效标准
参照《中药新药临床研究指导原则》[2]及《临床风湿病学》[4]有关标准执行。
3.1 类风湿关节炎疗效标准
显效：主要症状、体征的整体改善率≥75%；esr及crp正常或明显改善或接近正常。进步：主要症状、体征的整体改善率≥50%；esr及crp有改善。有效：主要症状、体征的整体改善率≥30%；esr及crp有改善或无改善。无效：主要症状、体征的整体改善率＜30%；esr及crp无改善。主要症状、体征是指晨僵持续时间、ritchie指数、haq、aims、vas积分,整体改善率是指以上各项指标的改善百分率[(治疗前值－治疗后值)/治疗前值×100%]相加后求其平均值。
3.2 中医证候疗效标准
临床痊愈：中医临床症状、体征消失或基本消失,证候积分减少≥95%。显效：中医临床症状、体征明显改善,证候积分减少≥70%。有效：中医临床症状、体征均有好转,证候积分减少≥30%。无效：中医临床症状、体征均无明显改善,甚或加重,证候积分减少不足30%。
4 结果
4.1 2组总体临床疗效比较
(见表1) 表1 2组ra患者总体临床疗效比较(略)注：2组比较,p＜0.05
4.2 2组中医证候临床疗效比较
(见表2)表2 2组ra患者中医证候临床疗效比较(略)注：2组比较,p＜0.05
4.3 2组治疗前后主要症状体征积分变化比较
2组患者治疗前在晨僵持续时间、功能的评价等方面比较,差异无统计学意义(p＞0.05)。治疗后2组主要症状体征积分变化见表3。提示三藤通痹丸能较好地缓解ra患者的临床症状,明显改善ra患者关节压痛、肿胀程度,提高生活质量。
4.4 2组治疗前后实验室指标变化比较
2组患者治疗前在esr、crp、rf、红细胞比积(hct)、全血粘度纤维蛋白原等方面比较,差异无统计学意义(p＞0.05)。2组患者各项指标治疗后变化见表4。说明三藤通痹丸能较好地下调急性时相反应物esr、crp的水平,并可有效改善ra患者血流变学状况,减轻ra患者血液高凝状态,降低全血及血浆粘度。表3 主要症状体征积分2组治疗前后比较(略)注：与本组治疗前比较,*p＜0.05,**p＜0.01；与对照组治疗后比较,△p＜0.05,△△p＜0.01(下同)表4 实验室指标3组比较(略)
4.5 不良反应比较
治疗组和对照组患者在试验过程中未发现血、尿、便常规及肝、肾功能等与治疗前比较有异常变化。2组均出现轻度的食欲减退、胃部不适症状,治疗组3例(5.66%),对照组4例(7.41%)。不良反应程度：治疗组1级2例,2级1例；对照组1级2例,2级2例。2组不良反应发生率均少且轻。予对症处理后症状明显缓解,未影响继续观察治疗。
5 讨论
中医无类风湿关节炎的病名,据临床表现可归属于“痹病”、“历节”、“白虎历节”等范畴。该病是一种以正虚为本,邪实为标,全身属虚,局部属实的病症。因体质各异,环境不同,对邪毒的易感性有别,而出现不同的病理过程,气血不足是ra的发病基础,湿热或寒湿是主要病理因素,络瘀血痹是主要病理症结。瘀毒交结、痹阻脉络是本病发病进展的关键所在,贯穿疾病的始终,据此确立了益气扶正、祛湿通络、化瘀解毒的治疗大法。选用三藤通痹丸通利痹阻之经络,祛除风湿之病邪。其中雷公藤祛风通络、破瘀镇痛,配合具有清热解毒消肿通络之功的青风藤,具有补血活血、舒筋通络之功的鸡血藤,相得益彰,共奏补血活血、祛风通络、解毒消肿之功；黄芪补气托毒；《神农本草经》言生地黄具有“补五脏逐血痹”之功效；丹参养血和血活血,玄胡理气、活血、止痛。诸药相伍,补气、养血、行气、活血。符合“气为血之帅,气行则血行”之医理。现代药理研究表明,雷公藤、青风藤具有抗炎、镇痛、抗风湿和免疫抑制作用；黄芪具有双向免疫调节作用,可提高机体免疫功能；生地黄具有类激素样抗炎、调节免疫的作用；白芍、甘草一方面具有缓急止痛作用,另一方面亦具有较强的抗炎和免疫调节作用；丹参、玄胡具有抑制滑膜增生、血管翳形成以及增强纤溶的作用。诸药配伍,相得益彰,补而不碍通,攻而不伐正,使瘀去痹开,经行络畅,深伏之毒除,困滞之正复,关节通利,沉疴遂起。
ra患者由于异常的免疫应答,致使单核细胞浸润和免疫复合物沉积于血管壁发生免疫反应[5-6],出现滑膜中大量血管增生并伴血管翳形成。一方面,血液及关节局部纤溶异常,纤维蛋白原沉积,吸引炎症介质il-6、tnf-α、il-2等的攻击,从而介导骨质侵袭,引起关节的疼痛、肿胀和功能障碍；另一方面,抗角质蛋白抗体(aka)、抗核周因子抗体、抗环瓜氨酸抗体(抗ccp抗体)等自身抗体可通过各种因素形成血栓,导致微循环血栓及灌注不良[7],加重关节的疼痛、肿胀及功能障碍。
本研究通过107例ra患者的血液流变学的检测,发现ra患者存在血液流变学的异常,血液表现浓、粘、聚的状态。经过三藤通痹丸治疗2个疗程后,ra患者的全血粘度、红细胞比积、纤维蛋白原的含量比治疗前显著降低,且优于对照组。说明三藤通痹丸可通过改善机体的血液学异常状况,促进纤溶、纠正凝血异常,进而改善机体的凝血纤溶机制,对ra发挥阻止滑膜炎症的进展,缓解关节疼痛、肿胀,改善关节的功能障碍的有效治疗作用。
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