[关键词] 一氧化氮
近年来，人们逐渐认识到一种由内皮细胞释放的血管活性 物质可介导血管的
舒张反应，这种物质被称为内皮细胞衍生舒张因子(edrf)。由于这种物质 的半衰
期很短，体外不易检测,因而对它的确切构成一直不甚明了。1987年，palmer和mo
ncada等〔１,２〕分别证实edrf与一氧化氮（no）具有相同的属性 ，进 而证明这
种血管内皮细胞衍生舒张因子就是no。体内血管内皮细胞、血小板、中性粒细胞、
巨噬细胞、神经组织在一定刺激下均可产生no,近年研究表明，no参与广泛的生理
功能的 调节，如血压调节、外周非肾上腺素能非胆碱能（nanc）神经递质的传递
、免疫介导及防御 机制等，在急诊危重症患者的发病及治疗中具有重要意义。现
就有关no在急诊医学领域 的研究加以综述。
1.no的生物合成及no合酶（nos）
在nos作用下,左旋精氨酸(l-arg)在转化为左旋胍氨酸的过程中 生成no，多种物质
可对这一过程产生影响。no的半衰期很短，约5～10秒，它在体外迅速氧 化为no２
－２和no－３,因而目前直接检测no尚有一定难度，多以检测其代谢产物no２－２
、no－３ 来代表no 生成。WWw.11665.CoMno亦可被氧自由基、血红素及其它含血红素的蛋白结合
加速灭活，而超氧化物歧化酶 （sod）则抑制其灭活。nos在no合成过程中起着重
要作用。目前已知nos有两种亚型，一种 是基础型nos(c-nos)，另一种是诱生
型nos(i-nos)。c-nos具有细胞内钙依赖性，可被ca２＋及钙调蛋白激活,通过直接
刺激而产生n o。c-nos广泛 存在于动物的血管内皮细胞、血小板、中性粒细胞
、肥大细 胞及 神经组织中，目前已从动物的脑及内皮细胞中克隆出了c-nos的
基因。 i-nos无钙依赖性，是在细胞因子如白介素-1(il-1)、肿瘤坏 死因子(tnf
)、 干扰素-γ(ifn－γ)、内毒素等诱导下由血管平滑肌细胞、巨噬细胞、心肌细
胞、内皮细胞、成纤维细胞及上皮细胞产生的，由i-nos作用产生的no远多于由
c-nos作用产生的no，因而不同浓度no具有不同的作用。nos的抑制剂有l-单甲基精
氨酸(l-nmma)、l-硝基精氨酸(l-noarg)、l-硝基精氨酸甲酯(l-name
)及l-亚 胺基乙基鸟氨酸(l-nio)，晚近已发现l-硝基精氨酸-p-硝基苯胺(
l-napna)具有选择性抑制脑中nos生成的作用 ，而对内皮细胞产生nos 无抑制作用
。
2.no的生理作用及意义
研究表明，no具有强大的松弛血管平滑肌作用，在缓激肽、乙酰胆碱介导下，no渗
入血管内 皮细胞基质并扩散至平滑肌细胞，与细胞膜受体作用，激活鸟苷酸环化
酶(sgc)产生环鸟苷 酸(cgmp)，从而松弛血管平 滑肌，引起血管舒张。已经证实
外周nanc神经递质即是no，虽然no的半衰期只有5秒，但由 于no能迅速在细胞间扩
散，且神经传递的径路很短，因此no的半衰期相对于其它经典的神经 递质来说则
较长。no具有高度亲脂性，极易通过细胞膜，可直接进入靶细胞。有人认为cnos
生成的no可能先与含巯基的载体分子结合或形成硝基硫醇复合物，到达靶细胞后n
o从载体释 放并直接扩散至靶细胞内，进入靶细胞的no与sgc中的fe结合使之激活
，产生cgmp而发挥其 生物学效应。已经证实巨噬细胞、中性粒细胞、上皮细胞等
均可在细胞因子及内毒素的作用 下，由i-nos催化而合成no，虽然由c-nos合成的
少量no有舒张血管 、支气管作用，有助于炎症的缓解，但由i-nos合成的大量no则
使呼吸道毛细血 管后静脉浆细胞渗出增多，上皮细胞脱落，功能变性，甚至细胞
死亡，从而使炎症反应加重 。
3.no在急诊医学的应用及进展
3.1no与支气管哮喘：
在哮喘发病过程中，淋巴细胞、嗜酸粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞、成纤维细胞均
参与反 应，其病理表现为支气管多种炎细胞浸润、基底膜透明变性、上皮细胞损
伤脱落等。肥大细 胞主要参与哮喘的速发反应，而巨噬细胞、嗜酸粒细胞、中性
粒细胞的浸润导致哮喘迟发反 应的发生。试验表明哮喘患者呼出气中no含量较正
常人高2～3倍〔3〕；同时其肺中 的i-nos免疫组化染色较非哮喘者明显增强〔4〕
。研究证实，在哮喘患 者 血浆及豚鼠哮喘模型血浆、肺组织中no含量显著高于对
照组[5-7]。提示在哮喘发病中由于i-nos合成增加而使诱生性no生成增多。
在哮喘发病机制中，no具有自相矛盾的双重作用，一方面可舒张肺血管、支气
管平滑肌，使 哮 喘症状减轻；另一方面大量no合成则使其毒性作用加强，哮喘不
仅不能缓解，反而加重。由 于no的这种特性及其在哮喘发病中的特殊作用，用吸
入小剂量no或抑制诱生型nos催化作用 使no生成减少来治疗哮喘已成为一种新的设
想。
由于i-nos催化产生的大量no使炎症反应加重，如能找到一种有效的选择性抑
制 i-nos合成的物质，可能有助于哮喘的治疗。目前已知的nos抑制剂l-nmma、l-
name和l-nio等均为非特异性抑制剂，在抑制i-nos的同时也抑制c-nos。我们的研
究证实，糖皮质激素可抑制哮喘患者及 模型豚鼠体内no的产生〔5，6〕。rodoms
ki等〔８〕发现糖皮质激素类药 物对i-nos有选择性抑制作用，而对c-nos无此
作用，提示糖皮 质激素还 可能通过选择性抑制体内i-nos合成来控制哮喘。研究
发现〔９〕，胍 氨酸对i-nos较其对c-nos的抑制作用强10～100倍。这也为 治
疗哮喘药物的发现提供了思路。
3.2no与急性呼吸窘迫综合征(ards)：炎症细胞浸润和激活是引起ards 的确切机制
。实验表明，在由igg免疫复合体所诱发的ards中，中性粒细胞起重要作用；而i
ga免疫复合体所诱发的ards则是巨噬细胞依赖性的，但二者均是氧自由基和no依赖
性的。近 年来随着对no在体内作用研究的不断深入，逐渐认识到no有一未配对电
子并具有顺磁性，极 易与ｏ２结合形成超氧化氮阴离子（peroxynitrite anion，
no）。no在酸性条件下分解为no２和oh,no及其反应中间产物noh是极强的氧化剂，
可导致脂质过氧化和巯基氧化，从而产生细胞毒性作用〔１０〕。此时除氧自由
基本身的毒性作用外，其与no的反应产物no可进一步造成支气管肺损伤。损伤的途
径 可能为：①脂质过氧化作用造成生物膜包括细胞器膜损伤。丙二醛(mda)可与细
胞器膜成分 发生交联 、聚合，改变膜的性质，还可与dna、rna碱基交联，产生细
胞毒性作用。②脂质过氧化物和 ｏ２抑制内皮细胞功能，引起肺血管舒缩障碍。
③花生四烯酸代谢产物增多，加剧炎 症反应。④no的强烈细胞毒作用。
ards时，肺动脉压（pap）升高是引起肺水肿和右心室功能不全的主要因素，降低
已升高的p ap及肺血管阻力（pvr）是重要的治疗手段。有报道对重症ards患者吸
入低浓度的no可使ard s患者平均肺动脉压下降，明显提高氧分压，降低生理死腔
气体容积/潮气容积〔１１〕。因而吸入no 被誉为治疗重症ards的新疗法。
3.3 no与休克：
在内毒素休克早期，由于内毒素引起体内儿茶酚胺、5-羟色胺、血管紧张素的
增加，使内皮细胞的c-nos被激活，产生no，导致血管对去甲肾上腺素的收 缩反
应降低和急性血压下降；而在休克晚期，在急性血压下降部分恢复后，血压的继
续下降可能 与内毒素引起的血小板激活因子（paf）、il-1等诱发血管平滑肌细
胞的i -nos使no产生增多有关，因而no产生水平与预后及病死率密切相关，用nos
的抑制剂 l-nmma治疗休克，具有较好疗效〔１２〕。这为内毒素引起的休克治疗
展示了前景，同时由于肾上腺皮质激素可降低休克的病死率，可能与其抑制nos的
活性，减 轻血管内皮的损伤，从而阻止休克、弥散性血管内凝血(dic)的发生和发
展有关。
3.4no与脑血管梗死：
no在神经系统中具有下列生理功能：（1）调节神经介质的释放；（2）由脑血
管内皮和脑血 管外膜自主神经释放的no调节大脑的血流量；（3）通过神经元中n
os的激活而产生no，影响 大脑中的小动脉，从而调节大脑血流量。脑血管梗死时
，多种兴奋性氨基酸释放到细胞外间隙中，刺激n-甲基-d-天门冬氨酸受体，使细
胞外的钙离子进入神经元内，激活nos，使神经元 产生 和释放的no增多。局灶性
脑缺血时，脑内也产生大量的no。no与o２反应，形成no造成脑损害。动物实验表
明，如果在动物脑缺血前给予sod，可显著减少脑组织的梗死体积。但过量的nos抑
制剂也可抑制脑血管内皮的nos活性，使内皮细胞产生的no减少，阻碍了 脑血管扩
张，并减少了对血小板粘附抑制作用，反而加重脑损伤。
4.no的临床应用
如前所述，目前临床应用no主要是采用吸入no的方法来治疗患者〔13〕。吸入
前，no 气体应与n2预混成(100～1 000)×１０－１２ mol/l的浓度贮于钢瓶中
，使用 前尽量缩短no与o2的接触时间 ，以减少no２的生成，新鲜的na2co3可吸收
no２，使其浓度降低。no具有高度亲脂 性，吸入no不仅可直接到达肺泡产生血管
舒张作用，而且可穿过支气管上皮屏障，到达支气 管平滑肌从而使其舒张。dupu
y等〔１４〕的研究证实，对乙酰甲胆碱诱发的支气管 痉挛豚鼠吸入（5～300）×
１０－１２ mol/l的no，其气道痉挛可以逆转，并具 有剂量依赖性。进一步的研
究表 明，雾化吸入可释放no的s-硝基-n-甲基青霉胺也可使气道阻力下降。foube
rt等〔１５〕给哮喘和慢性阻塞性肺疾患(copd)患者及健康对照组吸入80×１０－
１２mol/l的no，发现哮喘组气道反应性降低，而copd组及 健康对照组则无此发现
。上述 研究虽表明吸入no有舒张支气管和降低气道阻力作用，但吸入高浓度no则
可产生毒性反应 。这主要因为no可与氧结合形成二氧化氮（no２ ），后者有很强
毒性作用。实验表 明no２浓度>50×１０－１２mol/l可立即引起肺水肿；如果no
>5 000×１０－１２ mol/l时，no还可与血红蛋白迅速结合形成 高铁血红蛋白血
症，并使表面活性物质失活引起严重肺水肿。吸入低浓度（<50×１０－１２mol/
l）no几乎无 毒性反应，当吸入浓度<10×１０－１２mol/l时，血红蛋白与no结合
者占0. 13%，所形成的高铁血红蛋白占0.2% 。给兔吸入43×１０－１２ mol/l的
no和3.6×１０－１２mo l/l的no２(连续6日)后，光镜下未见肺水肿； 给小鼠吸
入10×１０－１２mol/l的no，6个月后未见高铁血红蛋白含量升高，但可见 脾脏
增大和胆红素轻度增高。因此美国职业安全健康署规定工作时no浓度应低于25×１
０－１２mol/l，目前治疗患者时推荐吸入no浓度应<50×１０－１２ mol/l。
5.结论与展望
综上所述，no是一种重要的病理生理因子，由于no的两面性作用使其在急危重症疾
病的发病 及治疗中具有重要意义，因而越来越受到重视。低浓度no具有对血管、
支气管平滑肌的舒张 作用，高浓度no具有细胞毒性作用，表现为与血红蛋白结合
生成高铁血红蛋白血症及使肺泡表面物质失活，细胞功能变性坏死，dna脱氨基等
。目前在no研究中仍有许多问题需要解决 ，如：(1)一定浓度的no具有舒张血管、
支气管平滑肌作用，高浓度则产生组织及细胞毒性 作用，在治疗中，如何使吸入
no浓度达到最有效最安全的浓度，摒除其毒性作用。(2)如何 寻找一种选择性抑制
i-nos的物质，使体内no产生适量并发挥生理作用。(3)阐明no与疾病发病过程中炎
细胞介质和细胞因子之间的关系，确定no在发病机制中的地位。相信随着对no研究
的不断进展，这些问题会逐步得到解决，从而为急诊医学领域的急危重症 疾病的
研究和预防治疗提供新的思路。
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