【摘要】 目的： 研究 雷贝拉唑肠溶片的相对生物利用度. 方法 ：采用标准二阶段交叉设计自身对照试验方法, 应用 反相高效液相色谱法测定18名健康男性志愿受试者单剂量口服20 mg雷贝拉唑后的血药浓度，得出相应的药时曲线， 计算 各药代参数和相对生物利用度. 结果：达峰时间（tmax）分别为(4.3±1.4)和(4.3±1.1) h，半衰期（t1/2）分别为(1.5±0.4)和(1.4±0.4) h,峰值浓度（cmax）分别为(505±169)和(466±182) μg/l, 0→12 h药时曲线下面积（auc(0→12 h)）分别为(1365±454)和(1263±485) μg·h/l, 0→∞药时曲线下面积（auc0→∞）分别为(1399±471)和(1295±486) μg·h/l. 以auc(0→12 h)计算，雷贝拉唑肠溶片的相对生物利用度为(111.1±20.0)%. 结论：雷贝拉唑肠溶片与参比制剂为生物等效制剂.
【关键词】 雷贝拉唑肠溶片；药代动力学；生物利用度
0引言
雷贝拉唑是新型苯并咪唑类质子泵h+k+atp酶抑制剂，可在酸性胃壁细胞内被活化，通过与胃腔内质子泵的键和抑制胃酸分泌，对质子泵的抑制速度快于其他同类产品，同时能更持久地抑酸. 抗幽门螺杆菌(hp)的活性强于奥美拉唑和兰索拉唑［1］， 治疗 反流性食管炎效果好［2］. 雷贝拉唑不经p450肝药酶代谢，而主要是通过非酶代谢途径代谢，转化为硫醚，因此，极少产生药物之间的相互作用. 我们对两种国产雷贝拉唑制剂进行了药物动力学与生物等效性评价，为临床合理用药提供依据.
1材料和方法
1.1材料雷贝拉唑对照品（批号20030328，含量99.8%）由西安新通药物研究所提供，受试制剂雷贝拉唑肠溶片剂由新通药物研究所提供（批号20030807），参比制剂（玻利特）由卫材（苏州）制药有限公司生产（批号010873）,甲醇、乙腈为色谱纯，水为重蒸水，试剂均为 分析 纯；甲醇为色谱试剂；其余试剂均为分析纯. 空白人血浆（西安市中心血站提供）. 日本岛津公司lc10avp高效夜相色谱仪（含lc10atvp型泵， sp10avp紫外检测器，classvp色谱工作站）；色谱柱：shimpack vpods柱(150 mm×4.6 mm，5 μm)；yw80a漩涡混合器（上海医科大学仪器厂）；tgl16高速离心机（上海医用仪器厂）.
1.2方法试验经医学伦理委员会批准，选择健康男性志愿受试者18名，年龄21~30岁，身高166~178 cm，体质量在标准质量±10%之内，无既往病史和药物过敏史，精神状态良好，平时很少服药，不吸烟，不嗜酒，试验前14 d内未用任何药物. 受试者于试验前签署知情同意书. 在 医院 接受全面的体格检查，对肝、肾功能进行化验测定，并进行心电图检查，结果均属正常. 受试者禁食10 h后，于试验当日晨空腹按规定的剂量和方法服药，服药后4 h和10 h进食统一的标准餐. 服药后受试者在室内休息，采血期间禁烟酒、含咖啡因类和果汁类饮料，避免剧烈运动.
1.2.1试验给药方案本试验采用二阶段交叉试验设计. 将18名受试者随机分成甲乙两组. 第一次试验甲组服受试制剂2片（相当于雷贝拉唑钠20 mg），乙组服参比制剂2片（相当于雷贝拉唑钠20 mg）；第2次试验甲组服参比制剂2片（相当于雷贝拉唑钠20 mg）,乙组服受试制剂2片相当于雷贝拉唑钠20 mg）,每次服用均用240 ml温开水送下. 两次试验间隔1 wk.
1.2.2样品采集与处理于口服各药前（0 h）和服药后1.0，1.5，2.0，2.5，3.0，4.0，5.0，6.0，7.0，8.0，9.0，10.0，12.0 h由前臂静脉取血4 ml，立即移入经肝素处理的离心试管中，3000 r/min离心10 min，分离血浆，于-20℃冰箱中保存待测.
1.2.3血浆中雷贝拉唑测定血浆样品的处理：取血浆1.0 ml，置于5 ml具塞试管中，加 200 μl磷酸氢二钾缓冲溶液(ph 7.0)，混匀；乙酸乙酯3 ml，涡流混合2 min，17 209 g离心5 min，汲取上清液2.2 ml，40℃水浴，空气吹干，残留物用100 μl甲醇复溶，取20 μl进行高效夜相色谱(hplc)分析. 色谱条件：流动相为0.05 mol/l磷酸二氢钾缓冲溶液(ph 7.0)乙腈=69∶31(v/v)；流速：1.0 ml/min；检测波长为284 nm.
1.2.4标准曲线制备取空白血浆1.0 ml，依次加入雷贝拉唑系列浓度对照品溶液50 μl，配制相当于血药浓度为5.46，10.92，54.62，109.23，273.08，546.15，1092.31，2184.61 μg/l的血浆对照品，按“血浆样品的处理与测定”项下操作，以雷贝拉唑血浆浓度（y）对雷贝拉唑峰面积（x）进行线性回归，线性范围为5.46~2184.61 μg/l，标准曲线方程为： y=0.0038 x-2.3665, r=0.9999.
1.2.5回收率和精密度试验分别于1.0 ml的空白血浆中加入高、中、低3种浓度的雷贝拉唑对照品溶液10 μl，混匀，得高、中、低3种不同雷贝拉唑浓度的血浆样品，按血浆样品的处理与测定方法操作，依法测定回收率和精密度.
1.2.6稳定性试验雷贝拉唑在全血及血浆中放置30 min稳定［3］. 在-20℃条件下，雷贝拉唑在血浆中10 mo内稳定. 本试验考察了雷贝拉唑在甲醇溶液中的稳定性. 取已知浓度雷贝拉唑血浆样品数份，按血浆样品的处理与测定方法操作，测定雷贝拉唑含量，考察样品放置稳定性. 结果表明，雷贝拉唑甲醇溶液在室温条件下至少能稳定4 h.
1.2.7未知血浆样品测定按“血浆样品的 分析 方法 ”项下操作，并以当日的标准曲线 计算 各时间点样品中雷贝拉唑的浓度，由qc样品决定当日数据的取舍. 对浓度高于定量上限的样品，经空白血浆稀释后重新测定.
统计学处理: 采用药代动力学软件bapp进行统计学处理. 以非房室模型估算受试者的主要药代动力学参数，峰值浓度(cmax)和达峰时间(tmax)采用实测值，血浆浓度时间曲线下面积(auc)用梯形法计算，对auc和cmax先进行 自然 对数转换后先采用方差分析再进行双单侧t检验，tmax采用非参数法检验(wilcoxon符号秩检验)，α=0.05.
2.1血浆分离按选定的色谱条件，雷贝拉唑的色谱峰峰形良好，基线平稳，与血浆中的其他物质的色谱峰达到完全分离，血浆中物质几乎不 影响 雷贝拉唑的分离测定.
2.3雷贝拉唑片的药物动力学及相对生物利用度的测定我们分析了18名受试者口服雷贝拉唑受试制剂和参比制剂20 mg后雷贝拉唑的血浆浓度时间曲线（图1）和血浆中雷贝拉唑的主要药动学参数(表2). 对auc和cmax作对数转换后先经方差分析，两制剂在药物制剂间、个体间、周期间和服药顺序间无统计学差异（p>0.05），经双单侧t检验，两种制剂的主要药动学参数无统计学差异（p<0.05），tmax经非参数法检验(wilcoxon符号秩检验)无统计学差异（p>0.05），表明两种制剂具有生物等效性.表218名健康受试者单剂量20 mg雷贝拉唑的主要药动学参数
根据雷贝拉唑肠溶片临床常用剂量及分析方法的灵敏度，我们确定给药剂量为20 mg. 本试验我们 应用 两阶段随机交叉自身对照实验设计方案，对雷贝拉唑肠溶片受试品和标准参比制剂进行了人体生物等效性评价，发现受试制剂与参比制剂的各主要药动学参数间均无统计学差异，雷贝拉唑肠溶片受试制剂对参比制剂的相对生物利用度为111.1%，两种雷贝拉唑制剂在人体内具有生物等效性. 经方法学考察，我们所采用的血药浓度测定方法灵敏、准确、可靠，日间差、日内差及稳定性试验符合相关规范要求.
